گایدلاین درمان ترمبوزهای وریدی مغزی در اثر واکسن کووید

ترومبوز سینوس‌های وریدی مغز (CVST) تظاهر نادر بیماری سربرو واسکولار است. گزارشات اخیر از مراکز کنترل بیماری و وزارت غذا و دارو 6 مورد CVST مرتبط با ترومبوسیتوپنی در بیماران دریافت کننده واکسن Janssen کرونا ویروس را شناسایی کرده است.
ترومبوسیتوپنی مشابه به دنبال دریافت واکسن Astrazeneca  در اروپا نیز گزارش شده است. این دو واکسن حاوی وکتورهای آدنوویروس هستند. در مقابل، هیچ موردی از CVST به دنبال تزریق 182 میلیون واکسن mRNA SARS-COV2 گزارش نشده است. هدف از این مقاله ارتقاء آگاهی در زمینه ارتباط میان واکسن‌ کرونا حاوی آدنوویروس و CVST با ترومبوسیتوپنی ترومبوتیک ایمنی وابسته به واکسن (VITT) و ارائه راهکارهایی جهت مدیریت آن است.

اپیدمیولوژی CVST و ریسک فاکتورها

 CVST یک اختلال سربرو واسکولار ناشایع است و سایر اسامی آن عبارتند: از ترومبوز سینوس های دورا، تورم سینوس‌های وریدی و ترومبوز ورید های مغزی. CVST معمولا در افراد جوان (۳۵ تا ۴۰ ساله)، خصوصاً در زنان در سنین باروری دیده می شود. ریسک فاکتورهای CVST مشابه ترومبوآمبولی وریدی است. بیش از ۸۰% مبتلایان به CVST حداقل یک ریسک فاکتور قابل شناسایی ترومبوز و ۵۰% آنها چندین فاکتور مستعد کننده ترومبوز را دارند. شایعترین ریسک فاکتورهای گذرا عبارتند از: شرایط موقت مدیکال از قبیل بارداری و دوره نفاس (Puerperiom)، مصرف داروها (کنتراسپتیوهای خوراکی، شیمی درمانی)، عفونتهای سیستم عصبی مرکزی، گوش و صورت و تروما به سر.
ریسک فاکتورهای مزمن شامل ترومبوفیلی های ارثی یا اکتسابی، بیماری های اتوایمیون و سرطان هستند. ترومبوسیتوپنی علت ناشایع وقوع CVST  است. پیش از پاندمی کووید-1۹، گزارشات حاکی از شیوع پایین CVST در زمینه ترومبوسیتوپنی و در یک آنالیز گذشته نگر، بروز CVST به دنبال ابتلا به کووید-19 در مقایسه با دوران پیش از کرونا ۳۹ فرد از یک میلیون نفر، گزارش شد (قبل از کرونا میزان بروز 0/41 /1 million).  در مطالعه ای دیگر نشان داده شد که میزان بروز CVST در زمینه ویروس کرونا 10 برابر میزان ابتلا به دنبال تزریق واکسن های Pfizer و Moderna است ) 39/1million متعاقب ابتلا به کرونا، در مقابل 4.1/million  بدنبال تزریق واکسن).

علائم CVST

از آنجاییکه علائم CVST متغیر بوده و بسیاری از اختلالات نورولوژیک را تقلید میکند، تشخیص آن پرچالش است. علائم بیماری بسته به محل درگیری متفاوت بوده، در تعدادی از مبتلایان چند ورید مغزی ممکن است درگیر شود. سندروم های مرتبط با CVST شامل موارد زیر است:

1. سردرد ایزوله یا افزایش فشار داخل جمجمه ای
2. تظاهرات فوکال عصبی
3. انسفالوپاتی تحت حاد
4. سندرم سینوس کاورنوس / نوروپاتی متعدد کرانیال در زمینه ی CVST شایع بوده و سردرد در حدود 90% موارد دیده می شود.

ثانویه به نارسایی درناژ خون از مغز، افزایش فشار اینتراکرانیال ممکن است همراه با سردرد دیده شود، که بصورت ادم پاپی و فلج عصب 6 کرانیال تظاهر می یابد. در بررسی روی 160 بیمار مبتلا به ترومبوز سینوسی، 37% بیماران دچار هایپرتانسیون اینتراکرانیال ایزوله بدون علائم فوکال عصبی شدند. از طرفی اغلب مبتلایان دچار ادم پاپی شده و فلج عصب 6 در آنها بصورت یکطرفه یا دو طرفه رویت شد. در تعدادی از بیماران اختلال بینایی ثانویه به آسیب عصب optic نیز دیده شد. در مطالعه ای دیگر، در 14% مبتلایان (17 بیمار) تنها تظاهر بیماری سردرد ایزوله بدون شواهد افزایش فشار داخل جمجمه ای بوده که اهمیت ظن بالینی بالا در فرد مبتلا به سردرد را متذکر می شود. در 15 بیمار از این 17 بیمار، محل ترومبوز سینوس لترال مغزی گزارش گردید.
سردرد در مبتلایان ممکن است منتشر یا لوکالیزه باشد،  مداوم بوده و معمولا طی روزها تا هفته ها تشدید می‏یابد. در مواردی سردرد متناوب است. شدت درد متغیر بوده و معمولا به داروهای ضد درد مقاوم است. سردرد ممکن است با دراز کشیدن یا مانور والسالوا تشدید یابد. تظاهرات حاد از قبیل میگرن یا سردرد Thunderclap ممکن است در این بیماران دیده شود. در موارد نادر، ادم اسکالپ یا احتقان وریدهای اسکالپ یا اوربیتال ممکن است دیده شود.
بیماران اغلب با علائم فوکال عصبی و تشنج مراجعه میکنند. علائم فوکال عصبی بسته به محل درگیری مغز متفاوت بوده اما در اکثر موارد شامل همی پارزی، آفازی یا اختلال بینائی می باشد. یکی از راه های افتراق علائم فوکال در زمینه CVST، از سایر علل شامل انفارکت ایسکمیک یا هموراژیک، ماهیت دوطرفه بودن آن است خصوصا در موارد درگیری سینوس ساجیتال فوقانی که درناژ کننده هردو همی سفر بوده و شایعترین محل درگیری در CVST  است (62%)، ویژگی افتراق دهنده بعدی ماهیت پیشرونده ی علائم است. در انسداد شریانی خصوصا در زمینه آمبولی قلبی، علائم معمولا در ابتدا در حداکثر شدت خود هستند.
در مطالعه ای جامع بر روی CVST، در یک سوم بیماران وقوع ترومبوز کمتر از 48 است، در نیمی از بیماران بین 48 ساعت تا 30 روز و در حدود 10% موارد بیشتر از 30 روز طول میکشد. از طرفی تشنج در زمینه CVST شایعتر از سایر اشکال استروک است (حدود 40%).
در بیماران با ترومبوز وریدهای عمقی ممکن است علائم بالینی به شکل انسفالوپاتی همراه با کنفوزیون، لتارژی باشد، این علائم ثانویه به ادم دوطرفه تالاموس، بازال گانپلیا و ساختارهای عمقی مغز بوده که در صورت عدم درمان می تواند به کما و مرگ منجر شود.

CVST مرتبط با ترومبوسیتوپنی در زمینه واکسن (VITT)

واکسن های Janssen و Astrazeneca حاوی وکتورهای آدنوویروس هستند. تصور بر این است که نشت DNA از سلولهای آلوده به آدنوویروس و اتصال آن به فاکتور 4 (PF4) سبب تحریک تولید اتوآنتی بادی ها می‏ گردد.

تظاهرات بالینی CVST در زمینه VITT

مهمترین علامت بالینی در زنان مبتلا به CVST در زمینه واکسن Janssen سردرد بوده است. شروع علائم 6 الی 13 روز بعد از دریافت واکسن بود. سن درگیری 18 تا 48 ساله بود. از 6 فرد مبتلا، تظاهر اولیه در 5 بیمار بصورت سردرد بوده، که در یکی از آنها استفراغ و در یکی لتارژی نیز از تظاهرات بیماری بوده است. کمر درد در همه بیماران دیده شد. همی پارزی در دو بیمار، آفازی در یک بیمار، neglect در یک بیمار و افت هوشیاری در یک بیمار یافت شد. در دو بیمار شکم درد ثانویه به ترومبوز ورید پورت دیده شد.
چندین گزارش از اروپا بروز ترومبوسیتوپنی و ترومبوز وریدی متعاقب واکسن آسترازنکا را توصیف کردند. در این موارد، علائم  24-5 روز بعد از دریافت دوز اول واکسن شروع شدند و در آلمان 11 بیمار (9 زن) در سنین 49-22 ساله دچار ترومبوز وریدی شدند. 9 بیمار مبتلا به CVST، 3 بیمار مبتلا به ترومبوز ورید Splanchic و 3 بیمار دچار آمبولی ریه شدند. در نروژ 5 بیمار به فاصله 7 الی 10 روز بعد از دریافت دوز اول واکسن آسترازنکا دچار ترومبوز ویریدی و ترومبولیتوپنی شدند. سن درگیری در این گروه بین 54-32 ساله بود. در انگلیس بدنبال تزریق واکسن در 23 بیمار آنتی بادی علیه فاکتور 4 پلاکتی (PF4) یافت شد. سن درگیری 77-21 ساله بوده و 61 درصد بیماران مونث بودند. از 22 بیمار با ترومبوز وریدی، 13 بیمار مظنون به CVST و سایرین مبتلا به آمبولی ریه (4 نفر)، DVT و هموراژی دو طرفه آدرنال همراه با انفارکت (1 نفر)، استروک ایسکمیک حوزه MCA (2 نفر) و ترومبوز ورید پورت (2 نفر) شدند.

تست های تشخیصی

در ظن به CVST، MRI همراه با MRV یا CT همراه با ونوگرام به تشخیص کمک می کنند. آنژیوگرافی جهت تشخیص بندرت بکار می رود. تست های آزمایشگاهی مورد نیاز عبارتند از: CBC همراه با شمارش پلاکتی و اسمیر محیطی، PT, PTT، فیبرینوژن، D-Dimer و چک آنتی بادی PF4  (به روش الایزا) است.

مدیریت

مدیریت موارد حاد

اطلاعات اندکی در خصوص درمان مناسب CVST در زمینه VITT وجود دارد.
براساس شواهد درمان HIT،  هرچند اطلاعات چاپ شده مبنی بر اثر IVIG در VITT وجود ندارد، به دنبال چک آنتی بادی های PF4 استفاده از ایمونوگلوبولین اینتراونوس (IVIG)  1gr به مدت 2 روز توصیه می گردد. هپارین در بیماران نباید داده شود. برخی از متخصصان مصرف استروئیدها را توصیه می کنند. طبق گایدلاین های اخیر در رابطه با آنتی کواگولانت تراپی در HIT همراه با ترومبوز، توصیه به استفاده از سایر آنتی کواگولانت ها بجز هپارین از قبیل argatroban, bivalirudin, danaparoid ، فونداپارینوکس یا مصرف آنتی کواگولانت های خوراکی (DOAC) با دوز درمانی، شده است.
در صورت ترومبوسیتوپنی شدید (PLT <20,000 /mm3) یا افت فیبرینوژن تعدیل دوزاژ داروها الزامی است. درصورت بروز CVST علیرغم هموراژی اینتراکرانیال ثانویه به آن، استفاده از آنتی کواگولان جهت جلوگیری از گسترش ترومبوز توصیه می گردد (الزامی است). در بیماران بشدت بدحال، داروهای تزریقی با نیمه عمر کوتاه ارجح است. از تزریق پلاکت در بیماران بایستی اجتناب گردد.

مدیریت موارد تحت حاد/ مزمن

بعد از اصلاح کامل شمارش پلاکتی، در صورت عدم وجود کنترااندیکاسیون در بیشتر موارد می توان جهت بیمار آنتی کواگولان خوراکی شروع کرد. گایدلاین HIT انجمن هماتولوژی آمریکا شروطی را برای ارجح بودن DOAC بر آنتاگونیست های ویتامین K مطرح کرده است. برخی از متخصصان در صورت بروز CVST بدون وجود HIT، با توجه به میزان کمتر هموراژی مغزی ثانویه به DOAC در مقایسه با VKAs، آن را ارجح بر VKAs می دانند. در مطالعه RESPECT (مطالعه Random open-label) بر روی  120 بیمار مبتلا به CVST حاد، بعد از شروع دوره ی 5-15 روزه مصرف هپارین یا انوکساپارین، بیماران بصورت راندوم بر روی Dabigatran (150 mg/BD) یا وارفارین قرار گرفتند. بعد از گذشت 6 ماه، عوارض اولیه (خونریزی ماژور یا CVST  راجعه) در یک بیمار (1.7%) تحت درمان با Dabigatran   و  دو بیمار (3.3%) روی درمان وارفارین دیده شد، که همگی به شکل خونریزی ماژور بوده، میزان Recanalization و  بهبود عملکرد افراد در هر دو گروه یکسان بود، بر اساس این یافته، نویسندگان این مقاله توصیه یه در نظر گرفتن شرایط بیمار کرده و بعد از ریکاوری کامل تعداد پلاکت ها توصیه به استفاده از DOAC یا VKAs کرده اند.