داروهای ضدافسردگی و صرع

افسردگی یک بیماری شایع است و در بیماران مبتلا به تشنج و صرع حتی تا 50 درصد بیشتر رخ می دهد. از آنجا که درمان افسردگی معمولاً به مصرف طولانی مدت دارو نیاز دارد، لذا انتخاب داروی ضد افسردگی در بیماران مبتلا به صرع باید با دقت و با در نظر گرفتن تأثیر احتمالی این داروها بر آستانه تشنج، انجام شود. البته اولویت اصلی در انتخاب داروی ضد افسردگی باید نیازهای هر بیمار باشد و ریسک اندک بروز تشنج یا ترس از تداخلات دارویی نباید بیمار را از دریافت داروی مناسب محروم سازد.

شواهد نشان می دهد که برخی داروی ضد صرع (مانند والپروات سدیم) دارای عملکرد تثبیت کننده خلق و خو نیز هستند؛ به این ترتیب صرع و افسردگی در برخی از بیماران را می توان با استفاده از یک دارو، همزمان مدیریت کرد. با این حال، داروهای ضد تشنجی مانند کاربامازپین یا والپروات سدیم ممکن است در صورت قطع مصرف، باعث افسردگی یا شیدایی شوند و از سوی دیگر، باربیتورات ها (مانند فنوباربیتال) می توانند موجب بروز یا تشدید افسردگی شوند.

عوامل خطر در بروز تشنج در بیمارانی که داروهای ضد افسردگی مصرف می کنند

• قابلیت ذاتی صرع زایی یا ضد صرع داروی ضد افسردگی 
• مقدار داروی فعالی که وارد مغز می شود، که بستگی به دوز، ویژگی های فارماکولوژیک و توانایی عبور آن از سد خونی مغزی دارد.
• آستانه تشنج بیمار که به عوامل ژنتیکی، آسیب های قبلی مغزی، سابقه تشنج های قبلی تب دار یا تحریک شده (provoked) و استفاده از الکل یا مواد دیگر بستگی دارد.

اثرات تشنج زایی داروهای ضدافسردگی

اثرات پیچیده داروهای ضد افسردگی بر انتقال دهنده های عصبی مغز (نوروترانسمیترها) موجب می شود که ارائه یک فرضیه ساده در مورد اثرات تشنجی آنها غیرممکن باشد. مطالعات تجربی اخیر در مورد داروهای ضدصرعی که برای درمان افسردگی استفاده می شوند به این نتیجه گیری رسیده که بعید است تغییرات در سطوح سروتونین و نوراپی نفرین با افزایش خطر تشنج مرتبط باشد. در واقع، برخی مطالعات نشان می دهد که برخی داروهای ضدافسردگی مانند فلوکستین و دوکسپین ممکن است گهگاه دارای خواص ضد تشنج باشند.

پژوهشگران با تجزیه و تحلیل سیستم های انتقال دهنده عصبی مشترک بین داروهای بالقوه تشنج زا مانند بی حس کننده های موضعی، کوکائین، فنوتیازین ها و ضد افسردگی های سه حلقه ای به این نتیجه رسیدند که به احتمال زیاد این خواص آنتی هیستامینی، ضد موسکارینی و بی حس کننده داروهای ضد افسردگی است که خاصیت تشنج زایی دارد و مسئول افزایش حساسیت به تشنج است. با این حال، حتی عوارض جانبی ساده داروها، مانند خواب آلودگی، می تواند آستانه تشنج را در بیماران مستعد کاهش دهد.

کدام داروهای ضدافسردگی با بیشترین خطر بروز تشنج همراهند؟

بروز کلی تشنج در بیمارانی که از داروهای ضد افسردگی در دوزهای معقول و محدوده درمانی استفاده می کنند 0.1 تا 4 درصد است. این را می توان با خطر تشنج 0.073 تا 0.086 درصد در جمعیت عمومی منطقه ای مانند روچستر در مینه سوتا مقایسه کرد.

گروه های دارویی با بیشترین خطر تشنج

• کلومیپرامین، یک ضد افسردگی هتروسیکلیک (ریسک تشنج 0.5 درصد؛ تا 2 درصد با دوزهای 350 میلی گرم در روز یا بیشتر)
• بوپروپیون، یک مهارکننده بازجذب دوپامین یا نوراپی نفرین (0.4 درصد؛ تا 2 درصد با دوزهای بالاتر از 450 میلی گرم در روز)
• ماپروتیلین، یک ضد افسردگی چهارتایی (0.4 درصد)

در رده بعدی، داروهای ضد افسردگی سه حلقه ای (TCAs) بالاترین خطر تشنج را دارند (که در شرایط مسمومیت افزایش بیشتری می یابد). مهارکننده‌های انتخابی بازجذب سروتونین (SSRIs) مانند فلوکستین، سرترالین، فلووکسامین، سیتالوپرام و پاروکستین و تعدیل‌ کننده‌های گیرنده سروتونین مانند ترازودون  و نیز ونلافاکسین که یک مهار کننده بازجذب نوراپی ‌نفرین و سروتونین است، خطر متوسطی برای القای تشنج دارند.​ مهارکننده های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) کمترین خطر القای تشنج را دارند.

احتمال بروز تشنج به دنبال مصرف فلوکستین، پاروکستین، فلووکسامین، ونلافاکسین و سرترالین حدود 0.2 درصد است (البته در دوزهای بالاتر که معمولاً برای درمان اختلال وسواسی اجباری مورد نیاز است). این احتمال کمتر از 0.1 درصد برای ایمی پرامین و آمی تریپتیلین و 0.04 درصد برای میرتازاپین است. 

قابل ذکر است که برخی از تشنج ها در بیمارانی که از SSRI استفاده می کنند ممکن است ناشی از هیپوناترمی ناشی از سندرم ترشح نامناسب هورمون ضد ادرار (SIADH) باشد. 

تاثیر دوز و ویژگی های فارماکولوژیک داروهای ضدافسردگی بر احتمال بروز تشنج

سطوح خونی اکثر داروهای ضد افسردگی را می توان اندازه گیری کرد و این علاوه بر تعیین سطح پایه، در صورت بروز تشنج، برای ثبت سطح خونی تشنج زای دارو استفاده می شود. اگر سطح سرمی دارو در زمان بروز تشنج بالا بود، ممکن است بتوان داروی ضد افسردگی را پس از کاهش دوز ادامه داد.

توجه به دوز داروها می تواند کمک کننده باشد. به عنوان مثال، بوپروپیون در دوزهای بالاتر از 450 میلی گرم در روز خطر تشنج را تا 2.2 درصد افزایش می دهد. این خطر با دوزهای پایین‌ تر به 0.4 درصد می‌رسد و استفاده از فرمولاسیون آهسته رهش خطر تشنج را باز هم کمتر می کند. نرخ تشنج با داروهای ضد افسردگی قدیمی‌ تر، مانند ماپروتیلین در حال حاضر بسیار کمتر از تخمین‌های قبلی است و البته به دلیل در دسترس بودن جایگزین های امن تر، کاربرد آن ها نیز به طور قابل ملاحظه ای کاهش یافته است. 

تشنج بدنبال مصرف مقادیر زیاد داروهای ضدافسردگی سه حلقه ای بسیار شایع بوده و درست قبل از بروز ایست قلبی رخ می دهد. مصرف بیش از حد داروهای ضد افسردگی جدیدتر، مانند فلووکسامین در دوزهای بالاتر از 1500 میلی گرم، نیز با تشنج همراه بوده است.

تشنج می تواند یکی از عوارض داروی تثبیت کننده خلق لیتیوم باشد و حتی با غلظت پلاسمایی در محدوده درمانی هم ممکن است رخ دهد. ناهنجاری های نوار مغزی می توانند پیش بینی کننده تشنج باشند.

خطر تشنج با مصرف داروهای ضدافسردگی در افراد مسن بیشتر است. دلیل آن احتمالاً کاهش متابولیسم و ​​دفع مربوط به سن است که منجر به تجمع دارو در بدن می‌شود. بدنبال مصرف دوزهای بالا، مقادیر سمی داروهای ضد افسردگی نیز می تواند در افراد جوان تر تجمع یابد. 

در واقع، غلظت داروی فعال در مغز نتیجه همپوشانی بسیاری از عوامل است:

• نوسانات مقادیر مصرف شده دارو توسط بیمار؛ هم سطوح پایین دارو به دلیل مصرف نامنظم و هم غلظت های سمی ناشی از مصرف بیش از دوز تجویز شده (به دلیل جبران دوزهای فراموش شده، اشتباه کردن در برنامه مصرف دارو، ترکیب فرمولاسیون های ژنریک و برند یا اقدام به خودکشی)
• میزان جذب دارو (که ممکن است بسته به وجود غذا یا آنتی اسیدها در در دستگاه گوارش متغیر باشد)
• میزان اتصال دارو به پروتئین های خون (که با مصرف همزمان سایر داروهایی که برای مکان های اتصال مشابه رقابت می کنند، تغییر می کند)
• میزان عبور از سد خونی مغزی 
• میزان سوخت و ساز و دفع دارو (که ممکن است تحت تاثیر عوامل ژنتیکی قرار گیرد)
• سایر عوامل ژنتیکی (به عنوان مثال، کاهش آنزیم CYP450) 
• اثرات سایر داروها بر روی سیستم های آنزیمی 
• اثرات بارداری در زنان باردار
• مصرف سیگار یا الکل

تاثیر تداخلات دارویی بر تشنج زایی داروهای ضدافسردگی

در صورت مصرف همزمان با داروهای ضد افسردگی مهارکننده آنزیم، مانند SSRI ها و سه حلقه ای ها، ممکن است نیاز به کاهش دوز داروهای ضد صرعی که توسط سیستم میکروزومی سیتوکروم P-450  در کبد متابولیزه می شوند، وجود داشته باشد. در موارد دیگر، داروهای ضد صرعی مانند فنی توئین و کاربامازپین متابولیسم داروهای ضد افسردگی مانند فلوکستین یا سه حلقه ای ها را مهار می کنند که منجر به مسمومیت ناخواسته با داروهای ضد افسردگی می شود.

هنگامی که یک داروی ضد صرع به یک داروی ضد افسردگی اضافه می شود، القای آنزیم های کبدی توسط این داروها ممکن است اثربخشی داروی ضد افسردگی را کاهش دهد. داروهای ضد افسردگی آرام بخش ممکن است در بیمارانی که آستانه تشنج آنها به دلیل خواب آلودگی کاهش می یابد، تشنج ایجاد کند.

از آنجایی که بیشتر تداخلات دارویی قابل پیش بینی هستند، معمولاً می توان آنها را، به خصوص در موارد مصرف مزمن داروها مدیریت کرد. 

شایان ذکر است که انتخاب داروی ضد افسردگی باید بر اساس نیازهای بیمار باشد و ریسک اندک بروز تشنج یا ترس از تداخلات دارویی نباید بیمار را از دریافت داروی مناسب محروم سازد.

خطر تشنج در سایر درمان های افسردگی

اگرچه چندین گزارش موردی در ارتباط با بروز تشنج‌ های خودبه‌خودی پس از الکتروشوک درمانی (ECT) چاپ شده است، این امر در مطالعات بزرگتر اثبات نشده است. ابتلا به صرع نیز منع استفاده از الکتروشوک درمانی نیست. در بیماران مبتلا به صرع که نیاز به ECT دارند، گاهی لازم است دوز داروهای ضد صرع  مصرفی بیمار کاهش داده شود تا بهترین پاسخ درمانی را به دست آورد.

فن‌آوری‌های جدیدتر برای درمان افسردگی، مانند تحریک مغناطیسی ترانس کرانیال و تحریک عصب واگ (VNS)، با افزایش خطر تشنج همراه نیستند.