ارتباط مولکولی بین صرع و دمانس در بیماران مسن
توجیه دیگر برای خطر بروز دمانس در بیماران صرع این است که برخی سندرم های دمانس ساز و کارهای آسیب شناختی مشترکی با صرع دارند یا بروز تشنج می تواند تغییرات آسیب شناختی منجر به دمانس را در مغز فعال سازد. مطالعات پایه بافت شناسی در این زمینه اندک است. در یک مطالعه آسیب شناسی بر روی 138 بیمار، نشان داده شد که بروز بیماری های عروقی مغز در افراد مسن بیشتر است و ارتباطی بارز بین بیماری های عروقی مغز و شدت پاتولوژی آلزایمر (Braak stage) وجود دارد (Thom et al. 2011)؛ اما وقتی عامل سن حذف شد، دیگر چنین ارتباطی بین درگیری عروقی و معیار Braak دیده نشد.
در سطح مولکولی، بی نظمی در فعالیت آنزیم های کیناز، مانند cyclin dependent kinase 5، که در بیماری آلزایمر نقش دارد، در ضایعات اپیلپتوژنیک مغزی هم دیده شده است. به علاوه، بررسی بافت شناسی برخی بیماران مبتلا به صرع ناشی از دیسپلازی کورتیکال فوکال (FCD) تجمع پروتیین tau (مانند بیماری آلزایمر) نشان داده است. این تجمعات tau فقط در بیماران مسن و درون ضایعه صرعی دیده شده و بافت سالم مجاور درگیر نشده است (Sen et al. 2007). بنابراین ممکن است فرایندهای مولکولی که هم در ایجاد صرع و هم در نورودژنراسیون دخیلند، در بافت اپیلپتوژن ومغز افراد مسن هم پوشانی داشته باشند.
اخیرا انتشار نتایج ارزیابی بافت شناسی لوب تمپورال بیماران صرعی که بدلیل اسکلروز هیپوکامپ جراحی شده اند، نشان داد که اکثر آن ها تجمع غیر طبیعی tau دارند (Tai et al. 2016). میزان تجمع tau (tau burden) با عملکرد شناختی بیمار پس از عمل جراحی (و نه قبل از عمل) مرتبط بود.
در مورد رسوبات آمیلویید بتا (beta amyloid) در بیماران صرع مطالعات کمتری در دسترس است. در بیماران صرع تمپورال که جراحی شده اند سطح پروتیین پیش ساز آمیلویید (APP) و پلاک های آمیلویید در بافت خارج شده لوب تمپورال بالاتر بوده است؛ تشنج نیز در بیماران آلزایمری که آلل غیر طبیعی APP دارند در مقایسه با سایر موتاسیون های غالب بیماری آلزایمر بیشتر بوده است. با این وجود، بتا آمیلویید یک یافته آسیب شناسی رایج در ضایعات اپیلپتوژن مغزی نیست. پس می توان نتیجه گرفت که بر اساس شواهد موجود، صرع مزمن تمپورال با تایوپاتی (taupathy) همراه است و گرچه بار تجمعات tau با نارسایی های شناختی در این بیماران مرتبط است، سازوکار آسیب شناختی تجمعات tau در بیماران صرع با آنچه در آلزایمر رخ می دهد متفاوت است.
مدل های حیوانی در حوزه آلزایمر نیز به درک مشابهت های اختلالات آلزایمر و صرع کمک کرده است (Scharfman, 2012). آمیلویید بتا می تواند ویژگی های طبیعی غشای نورون ها را بر هم بزند و فعالیت های تشنجی را تحریک کند. در مدل های حیوانی، میزان نورون های بیش فعال در مجاورت پلاک های آمیلویید افزایش یافته بود (Busche et al. 2008). تغییرات اینچنینی به نظر می رسد موجب بر هم خوردن تعادل بین فرایندهای مهاری و تحریکی در بخش وسیعی از شبکه های (network) مغزی شود. دو داروی لوتیراستام و توپیرامات در این مدل ها، به طور مشخص منجر به کاهش پلاک های آمیلوییدی و بهبود عملکرد حافظه شدند (Shi et al. 2013). در مدل حیوانی دیگری از بیماری آلزایمر، گزارش شده است که در این حیوانات فعالیت الکتریکی غیر طبیعی در هیپوکامپ ایجاد شده است (Sanchez et al. 2012). به علاوه، با حذف tau (از طریق دستکاری ژنتیکی) بدون تغییر دادن رسوبات امیلویید می توان حافظه و امواج مغزی را در حیوان نرمال کرد.
همراستا با مطالعات بالا، گروه های پژوهشی متعددی به بررسی اختلالات tau و تاثیر آن بر مدل های حیوانی صرع ژنتیک پرداخته اند. به عنوان مثال، در مدل حیوانی سندرم دراوت (Dravet)، حذف آلل های tau منجر به کاهش تشنج ها و مرگ و میر بیمار شد. به علاوه، حذف tau بهبود در یادگیری و حافظه را در پی داشت (Gheyara et al. 2014). تجویز sodium selenate، دارویی که موجب کاهش فسفریله شدن tau می شود، منجر به کاهش شدت و تعداد تشنج ها در سه مدل حیوانی مختلف شد (Jones et al. 2012). جمع بندی این یافته ها باز هم به نفع اشتراک و مشابهت در مسیرهایی است که منجر به صرع و دمانس می شوند؛ مهار فسفریله شدن tau برای صرع و کاهش تشنج ها می تواند برای آلزایمر مفید باشد.
در صرع و دمانس چه تغییراتی در سطح شبکه های مغزی (brain networks) رخ می دهد؟
امروزه صرع به عنوان یک اختلال در شبکه های مغزی شناخته می شود و حتی یک صرع فوکال نیز با تغییرات گسترده در عملکرد شبکه های مغزی همراه است. علاوه بر این، امروزه پذیرفته شده است که عامل اصلی در بروز اختلالات شناختی بیماران صرع، فعالیت تشنجی در مغز (و نه پاتولوژی زمینه ای بروز صرع) است. در واقع، یافته های جدید نشان داده اند که امواج تشنجی اینترایکتال (IEDs) موجب اختلال در عملکرد شناختی می شوند، حتی اگر دور از کانون صرع باشند. فرکانس IEDs نیز با میزان اختلال حافظه مرتبط بود. این یافته ها در مطالعات متعددی اثبات شده اند (Ung et al. 2017؛ Chaudhary et al. 2013).
سوال این است که آیا شبکه ها و گره های خاصی در مغز در بیماران صرع تحت تاثیر قرار می گیرند؟ توجهات عمدتا به شبکه ای است که default mode network (DMN) نامیده می شود. این شبکه مجموعه نواحی مغزی شامل قشر سینگولیت خلفی، پره کونیوس (precuneus)، نواحی جانبی پریتال و نواحی داخلی فرونتال را در برمیگیرد و ارتباطات مستحکمی با هیپوکامپ دارد. شبکه DMN در زمان استراحت که فرد کار خاصی انجام نمی دهد، فعال است و با انجام یک رفتار هدفمند غیر فعال می شود. غیر فعال شدن بیشتر DMN با عملکرد بهتر در فرامین شناختی همراه است. به علاوه، ارتباطات عملکردی قوی تر بین ساختارهای مختلف تشکیل دهنده DMN موجب عملکرد بهتر در حافظه رویدادی و عملکرد اجرایی می شود. در بیماران صرع تمپورال، این ارتباطات عملکردی بین ساختارهای تشکیل دهنده DMN کاهش یافته و مختل می شود (Liao et al. 2011) و این اختلال می تواند در غیاب IEDs نیز رخ دهد.
به طریق مشابه، چنین الگویی از اختلال در DMN در بیماران آلزایمر نیز گزارش شده است. البته وجود همزمان بیماری عروق مغز در بیماران آلزایمر منجر به تغییرات وسیع در عملکرد شبکه های مغزی –فراتر از DMN- می شود و نواحی مربوط به عملکرد اجرایی را نیز در برمی گیرد. امروزه مشخص شده است که رسوب آمیلویید در مغز بیماران آلزایمر از الگویی مشابه ساختار DMN تبعیت می کند و این افراد در هنگام انجام فرامین حافظه، فعالیت بیشتر هیپوکامپ و غیر فعال شدن کمتر DMN نشان می دهند. به علاوه، اخیرا مطالعاتی منتشر شده است که نشان می دهند امواج نشتجی تحت بالینی (subclinical) در بیماران آلزایمر وجود دارد. به طور مثال، در یک مطالعه در 42 درصد بیماران آلزایمر که یک شب مانیتورینگ نوار مغزی شدند، امواج تشنجی ثبت شد.
بنابراین، شواهد زیادی وجود دارد که اختلالات شبکه های مغزی در صرع –به ویژه صرع تمپورال- و دمانس آلزایمر شباهت زیادی دارند و احتمالا اصلاح شبکه های غیر طبیعی نورونی نه تنها از بار تشنجات می کاهد، شناخت را نیز بهبود می بخشد.
نتیجه گیری و سخن پایانی
در مطالبی که ذکر شد ما در پی درک آن بودیم که آیا تشنج موجب تسریع اختلال شناختی و بروز دمانس می شود، یا دمانس باعث بروز تشنج می شود، و یا یک سازوکار پاتوفیزیولوژیک مشترک در ایجاد هر دو نقش دارد؟ شواهد موجود نشان می دهد که که افراد سالمند مبتلا به صرع، چه در جوانی مبتلا شده باشند و چه در روزگار سالمندی، دچار نقص عملکرد شناختی در مقایسه با افراد نرمال هستند و خطر بروز دمانس در آن ها بالاتر است. اما مرور مقالات موجود نشان می دهد که تاکنون مطالعات کمی در مورد عملکرد شناختی بیماران مسن مبتلا به صرع انجام شده است.
مطالعات آینده باید به سوالاتی از این دست پاسخ دهند: اگرچه نقش بیماری عروقی مغز در تشدید اختلالات شناختی صرع آشکار است، سایر پاتولوژی های زمینه ای چگونه بر ذخایر شناختی، کنترل تشنج ها و اختلالات روانشناختی همراه در بیمار صرع اثر می گذارند؟ آیا الگوی اختلالات شناختی با ریسک بروز دمانس در آینده و نوع پاتولوژی زمینه ای (عروقی در مقابل آلزایمر) مرتبط است؟ آیا اصولا دمانسی که در بیماران صرع رخ می دهد یک بیماری متفاوت از دمانسی است که در بیماران آلزایمر یا دمانس عروقی می بینیم و نیاز است که معیار تشخیصی اختصاصی برای اختلال شناختی خفیف یا دمانس در بیماران صرع تعریف شود؟ آیا صرع صرفا ذخایر شناختی مغز را کاهش می دهد و از این طریق زمینه بروز دمانس را فراهم می کند یا خود صرع با واسطه اثرات مخرب حملات تشنجی و تاثیرات منفی امواج IEDs، می تواند دمانس ایجاد کند؟ آیا کنترل مناسب ریسک فاکتورهای عروقی (مانند پرفشاری خون، مصرف سیگار، ورزش و رژیم غذایی) می تواند به بهبود کنترل صرع و جلوگیری از پسرفت شناختی کمک کند؟ آیا داروهای ضد صرع می توانند اثر مثبت بر عملکرد شناختی بیماران صرع داشته باشند؟
پاسخ به این سوالات با مطالعات محدود و کوچک امکان پذیر نیست و نیاز به پژوهش هایی است که در مقیاس بین المللی توسط چندین مرکز هدایت شود. پس، فعلا باید صبر کرد تا آینده، ارتباط بین صرع و دمانس را آشکارتر سازد.
