آدرنولکودیستروفی

آدرنولکودیستروفی (‏ALD) ‏یک بیماری وابسته کروموزوم X است. این بیماری در نتیجه تجمع اسیدهای چرب بعلت نقص در زنجیره طولانی انتقال دهنده اسیدهای چرب در پراکسی زوم ها ایجاد می‌شود. این امر باعث آسیب به غلاف میلین اعصاب , تشنج و بیش‌فعالی می‌شود. علائم دیگر این بیماری  شامل مشکلات در صحبت کردن، گوش دادن و درک دستورات شفاهی است. 

​ به طور دقیق‌تر، این بیماری یک اختلال اکسیداسیون اسیدهای چرب پراکسی زومی است که منجر به تجمع اسیدهای چرب بلند زنجیر در بافت‌های بدن می‌شود. بافتی که شدیدا با این بیماری تحت‌تاثیر قرار می گیرد، میلین در سیستم عصبی مرکزی، قشر آدرنال و سلول‌های لیدیگ در بیضه‌ها هستند.​ ​​​​از نظر بالینی، ALD یک اختلال هتروژن است که با فنوتیپ‌های مختلف و بدون الگوی واضح همبستگی ژنوتیپ – فنوتیپی مشاهده می شود. به عنوان یک اختلال وابسته به X، ALD به طور معمول در مردان مشاهده می‌شود، با این حال تقریبا ۵۰ % از زنان هتروزیگوت برخی از علائم را در مراحل بعدی زندگی نشان می‌دهند. تقریبا دو سوم بیماران ALD با مشکل مغزی از دوران کودکی ، که شدیدترین شکل آن است، مشاهده میشوند. این بیماری با رشد طبیعی در اوایل کودکی و پس از آن انحطاط سریع و تبدیل شدن به یک وضعیت نباتی مشخص می‌شود. اشکال دیگر ALD از نظر شروع و شدت بالینی متفاوت هستند، از نارسایی آدرنال گرفته تا پاراپلژی پیشرونده در اوایل بزرگسالی (‏این شکل از بیماری معمولا به عنوان آدرنومیلوپاتی شناخته می‌شود)‏.

ALD ناشی از جهش در ABCD1، ژنی واقع بر روی کروموزوم X است که برای ALD کد گذاری می‌شود، یک پروتئین انتقال‌دهنده غشای پراکسی زومی است. مکانیسم دقیق پاتوژنز اشکال مختلف ALD مشخص نیست. از نظر بیوشیمیایی، افراد با ALD سطوح بسیار بالایی از اسیده‌ای چرب غیر منشعب، اشباع، زنجیره بسیار طولانی، به ویژه اسید سروتیک را نشان می‌دهند (‏26: 0)‏. سطح اسید سروتیک در پلاسما ارتباطی با علائم بالینی ندارد. گزینه‌های درمانی برای ALD محدود هستند. رژیم درمانی این بیماران با روغن لورنزو انجام می‌شود. برای شکل مغزی دوران کودکی، پیوند سلول‌های بنیادی و ژن‌درمانی در صورتی که بیماری در مراحل اولیه در دوره بالینی تشخیص داده شود، از گزینه های درمانی می توانند باشند. نارسایی کلیه در بیماران ALD می‌تواند با موفقیت درمان شود. ALD شایع‌ترین اختلال متابولیسمی مادرزادی پراکسی زوم است که میزان بروز آن بین 1: 18000 و 1: 50000 برآورد شده‌است. این بیماری در هیچ یک از نژاد های خاص شیوع بالاتری ندارد. ​

علایم و نشانه ها آدرنولکودیستروفی

ALD می‌تواند به شکل های مختلفی مشاهده شود. اشکال  مختلف با الگوی وراثت وابسته به X مغلوب به ارث میرسند. هفت فنوتیپ در مردان با جهش‌های ABCD1 و پنج فنوتیپ در زنان گزارش شده‌است. علائم اولیه در پسران مبتلا به بیماری مغزی ALD در دوران کودکی شامل بی ثباتی خلق ، بیش فعالی و رفتارهای برهم زننده در مدرسه است. بیماران مسن مبتلا به فرم مغزی علائم مشابهی را نشان می دهند.ALD مغزی که تحت درمان قرار نگرفته است ، با از بین رفتن پیشرونده میلین ها که می میتواند منجر به حیات نباتی و حتی مرگ شود شناخته میشود.تظاهرات این بیماری در مردان بزرگسال مبتلا به اختلال آدرنو میلو نوروپاتی  به طور معمول در ابتدا با سفتی عضلات ، پاراپلژی و اختلال عملکرد جنسی شناخته می شوند. همه بیماران تشخیص داده شده با فنوتیپ های ALD ، در معرض ابتلا به نارسایی آدرنال هستند. هیچ روش قابل اعتمادی برای پیش بینی اینکه یک فرد مبتلا ، با وجود چندین فنوتیپ در خانواده به کدام نوع بیماری مبتلا خواهد شد وجود ندارد. شروع نارسایی آدرنال غالباً اولین علامت است که در اوایل دو سالگی ظاهر می شود.

فنوتیپ آدرنولوکودیستروفی مردانه

فنوتیپ آدرنولوکودیستروفی زنانه

ژنتیک

ALD توسط جهش در ABCD1، واقع در ناحیه 28  بازوی کوتاه کروموزوم X ایجاد می‌شود و وراثت وابسته به X مغلوب را نشان می‌دهد. ژن ABCD1 یک انتقال‌دهنده غشای پراکسی زومی را کد می‌کند که مسئول انتقال پیش ساز های  اسیدهای چرب بلند زنجیر به پراکسی زوم ها برای تخریب است. ​. جهش های موجود در این ژن که در تداخل با این روند هستند باعث این سندرم می شوند . مردان با جهش ABCD1، هموزیگوس هستند چون مردان تنها یک کروموزوم X دارند. در زنان ناقل معمولا تظاهرات شدید بیماری مشاهده نمیشود، اما اغلب بعد ها در زندگی علامت دار می‌شوند. اگرچه تشخیص جهش ABCD1 فردی را که به نوعی مبتلا به ALD مبتلا شده است شناسایی می کند با این حال هیچ ارتباطی از نظر ژنوتیپی – فنوتیپی در بیماران وجود ندارد. .در یک خانواده با وجود علت ژنتیکی یکسان به عنوان عامل بیماری معمولا فنوتیپ های متفاوتی از بیماری مشاهده میشود. در یک مورد، یک خانواده با شش عضو مبتلا پنج فنوتیپ مختلف مشاهده شد. . هیچ جهش متداولی که باعث بروز ALD شود وجود ندارد ، بیشتر آنها فردی یا خانوادگی هستند. تقریبا ۶۰۰ جهش مختلف شناسایی شده‌است، تقریبا نیمی از آن‌ها جهش های غیر قابل ترجمه هستند، یک چهارم آن‌ها تغییر چارچوب هستند، که شامل حذف‌های درون چارچوبی و تکثیر نقص های باق مانده در چوب را تشکیل می‌دهند. بروز جهش های جدید در ALD (مواردی که خود به خود رخ می دهند ، نه اینکه از والدین منتقل شده باشند) تقریباً 4.1٪ تخمین زده می شود ، احتمالا این جهش ها به دلیل موزائیسم های سلول های زایا هستند.

بیماری زایی آدرنولکودیستروفی

علت دقیق مشاهده طیف وسیعی از علائم مشاهده  شده در فنوتیپ های مختلف ALD مشخص نیست. ماده سفید مغز ، سلولهای لیدیگ بیضه ها و قشر آدرنال ارگان هایی هستند که در این بیماری به شدت تحت تاثیر قرار می گیرند.بر خلاف وجود علائم موضعی ازدیاد VLCFA را می توان تقریباً در تمام بافتهای بدن شناسایی کرد. فقدان کوآنزیم A اجازه تجزیه VLCFA را نمی دهد ، از همین رو  تجمع این ماده در ماده سفید ، غدد فوق کلیه و بیضه ها به خصوص در سلول های لیدیگ امکان عملکرد مناسب این اندام ها را نمی دهد. درمان موفقیت آمیز فرایند دمیلینه شدن که مغز را تحت تاثیر قرار میدهد چه  با پیوند سلول های بنیادی یا ژن درمانی د ، بلافاصله سطح VLCFA را در بافت های بدن به سطح عادی برنمی گرداند. سطح VLCFA را می توان با درمان با روغن لورنزو به حالت نرمال برگرداند ، اما این تغییری در پیشرفت بیماری ایجاد نخواهد کرد. مشخص نیست که آیا تجمع VLCFA به طور خاصی با پاتوژنز بیماری مرتبط است یا اینکه یک فنوتیپ بیوشیمیایی است ، که این امر می تواند در شناسایی بیماران کمک کند.

تشخیص آدرنولکودیستروفی

تظاهرات بالینی ALD می‌تواند بسیار متفاوت باشد و تشخیص بیماری را دشوار سازد. با وجود انواع مختلفی از فنوتیپ‌ها، ظن بالینی به ALD می‌تواند ناشی از انواع مختلف تظاهرات این بیماری باشد. علائم براساس فنوتیپ های بیماری در خانواده‌ها و یا بین دوقلوها می توانند متفاوت باشند. هنگامی که به بیمار مبتلا ALD بر اساس علائم بالینی مشکوک می‌شویم، آزمایش اولیه معمولا شامل اندازه‌گیری اسید چرب بلند زنجیر پلاسما (‏VLCFA)‏با استفاده از کروماتوگرافی گازی – طیف‌سنجی جرمی است. ​غلظت VLCFA غیر اشباع، به ویژه زنجیره حاوی 26 کربن به طور قابل‌توجهی در مردان با ALD، حتی قبل از سایر علائم افزایش میابد. تایید ALD پس از مثبت شدن آزمایش VLCFA پلاسما معمولا شامل آنالیز ژنتیکی مولکولی ABCD1است. ​ در زنان، اندازه‌گیری VLCFA پلاسما همیشه نتیجه بخش نیست (‏برخی از زنان حامل‏، VLCFA نرمال پلاسما خواهند داشت) آنالیز مولکولی ، به خصوص در مواردی که جهش در خانواده مشخص است ترجیح داده می‌شود.​ ​ اگرچه فنوتیپ بالینی در میان مردان مبتلا بسیار متغیر است، اما سطوح افزایش یافته VLCFA در تمام مردان با جهش ABCD1 قابل مشاهده است. از آنجا که ویژگی های بارز مرتبط با ALD از بدو تولد وجود دارد ، قبل از اینکه علائم مشخص شود ، روشهایی ابداع شده اند که از آن جمله آن ها می توان  به  برنامه های غربالگری نوزادان در نوزادان اشاره کرد. یکی از مشکلات ALD به عنوان یک بیماری که در غربالگری جهانی نوزادان وجود دارد، دشواری در پیش‌بینی فنوتیپ نهایی است که یک فرد بیان خواهد کرد. ​ درمان پذیرفته‌شده برای پسران مبتلا که با شکل مغزی کودکی این بیماری مراجعه می‌کنند، پیوند مغز استخوان است، روشی که خطرات قابل‌توجهی را باخود به همراه دارد. ​ با این حال، از آنجا که بیشتر مردان مبتلا، نارسایی آدرنال را نشان خواهند داد، کشف زود هنگام و درمان این علامت می‌تواند به طور بالقوه از عوارض جلوگیری کند و به این بیماران اجازه دهد که در آینده برای درمان‌های دیگر، بسته به پیشرفت بیماریشان، تحت نظارت قرار گیرند. امتیاز ” Loes ” یک سیستم طبقه بندی برای شدت ناهنجاری‌ها در مغزی است که در ام آر آی یافت می‌شود. با توجه به یک سیستم امتیاز دهی نقطه‌ای که از محل و وسعت بیماری و وجود آتروفی در نقاط خاص و یا به طور کلی در سراسر مغز مشتق شده‌است، ، از صفر تا ۳۴ متغیر است. امتیاز0.5 یا کم‌تر به عنوان نرمال طبقه‌بندی می‌شود، در حالی که امتیاز ۱۴ یا بیشتر به عنوان شدید در نظر گرفته می‌شود. این سیستم توسط نورورادیولوژیست دکتر  Daniel J. Loesطراحی شد و ابزاری مهم در ارزیابی پیشرفت بیماری و اثربخشی درمان است.

درمان آدرنولکودیستروفی

رژیم غذایی

تلاش‌های اولیه در زمینه رژیم غذایی در ALD شامل محدود کردن جذب اسیدهای چرب بلند  زنجیر(VLCFA) بود.  جذب رژیمی تنها منبع برای VLCFA در بدن نیست، چون آن‌ها در داخل بدن نیز سنتز می‌شوند. این محدودیت غذایی بر سطح VLCFA پلاسما و دیگر بافت‌های بدن تاثیر نمی‌گذارد.  پس از درک این موضوع که سنتز درونی سهم مهمی در VLCFA در بدن داشت، تلاش‌هایی در ارتباط با درمان از طریق رژیم غذایی برای جلوگیری از این مسیرهای ترکیبی در بدن صورت گرفت. والدین لورنزو اودان، پسر بچه مبتلا به ALD، تلاش‌هایی را برای درمان از طریق رژیم غذایی برای کاهش سرعت پیشرفت بیماری آغاز کردند ​.آن‌ها ترکیبی از اسیده‌ای چرب غیر اشباع (‏گلیسرول تری اولئات و گلیسیرین تری اروسیات در نسبت ۴ به ۱) ‏را ابداع کردند که به عنوان روغن لورنزو شناخته می‌شود که افزایش طول اسیدهای چرب اشباع در بدن را مهار می‌کند. اگرچه ترکیب با روغن لورنزو باعث نرمال شدن غلظت VLCFA در بدن می شود، تاثیر آن در درمان تظاهرات مغزی این بیماری هنوز بحث‌برانگیز و اثبات نشده است. ​ آزمایش‌ها با روغن لورنزو نشان داده‌است که این روغن نه زوال عصب‌ی را در بیماران علامت‌دار متوقف می‌کند و نه عملکرد آدرنال را بهبود می‌بخشد، اما بیماران بدون علامت، و انواع AMN مشکوک بدون درگیری مغزی، و همچنین زنان حامل ممکن است از دریافت زودهنگام  اسیده‌ای اولئیک و اروسیک علاوه بر محدودیت VLCFA بهره‌مند شوند. ​

پیوند

در حالی که نشان‌داده شده‌است که رژیم غذایی برای نرمال کردن غلظت اسید های چرب بلند زنجیره در پلاسمای افراد ALD موثر است، پیوند سلول‌های بنیادی خون ساز آلوژنیک تنها درمانی است که می‌تواند از دمیلیناسیون که مشخصه اشکال مغزی بیماری است جلوگیری کند. ​ به منظور موثر واقع شدن، پیوند باید در مراحل اولیه بیماری انجام شود. اگر دمیلیناسیون پیشرفت کند، پیوند می‌تواند نتیجه را بدتر کند و میزان کاهش را افزایش دهد. در حالی که ثابت شده‌است که پیوند در توقف روند دمیلیناسیون در فرم مغزی ALD در دوران کودکی موثر است پی‌گیری این بیماران نشان داده‌است که این روش عملکرد غده فوق‌کلیه را بهبود نمی‌دهد. ​

ژن درمانی

برای بیمارانی که اهدا کننده مناسبی برای پیوند وجود ندارد، تحقیقاتی در مورد استفاده از ژن‌درمانی انجام شده‌است. ​ وکتورهای مناسب برای بیان نوع اهدایی ABCD1 انتخاب و اصلاح می‌شوند، که سپس با استفاده از روشی مشابه برای پیوند مغز استخوان یا سلول‌های بنیادی به بیماران پیوند زده می‌شود. ​ ژن‌درمانی تنها بر روی تعداد کمی از بیماران، عمدتا در فرانسه، آزمایش شده‌است. این بیماران تنها زمانی برای ژن‌درمانی انتخاب شدند که هیچ تطابق از  HLA برای یک پیوند با روش های رایج وجود نداشت. ​ در دو مورد گزارش‌شده، ژن‌درمانی موفق بود، و تا دو سال پس از این فرآیند، فرآیند دمیلیناسیون را متوقف کرد. ​ اگرچه روش ژن‌درمانی در رفع علائم عصبی موفق بود،اما سطح پلاسمایی VLCFA همچنان بالا ماند. ​

​نارسایی آدرنال

درمان نارسایی آدرنال که می‌تواند هر یک از فنوتیپ‌های معمول در مردان مبتلا به ALD را همراهی کند، هیچ یک از نشانه‌های عصبی را بهبود نمیبخشد. ​ جایگزینی هورمون برای بیماران ALD که نارسایی آدرنال را نشان می‌دهند، استاندارد درمانی است. نارسایی آدرنال با پیوند موفق آمیز بهبود نمی یابد؛ اکثر این بیماران نیاز به جایگزینی هورمون دارند. ​ ​

اپیدمیولوژی

مشاهده  نشده است که ALD در کشور یا قومی خاص افزایش شیوع داشته باشد. ​​​​​​​​ در ایالات‌متحده، شیوع مردان مبتلا 1:21,000.نفر تخمین زده می‌شود. شیوع کلی مردان هموزیگوس و زنان حامل 1:16,800 برآورد شده‌است. ​ میزان بروز بر اساس گزارشات در فرانسه 1:22,000برآورد شده‌است.

بیماران بدون علامت 

مستنداتی وجود دارند که نشان میدهند مردان بدون علامت علائم ALD را در دهه‌های 60 و 70 خود نشان نمی‌دهند. ​​​​​​​​ مشخص نیست که چگونه آن‌ها می‌توانند یک واریانت ژن ABCD1 داشته باشند و دارای VLCFA های افزایش‌یافته باشند و با این حالALD   مغزی، نارسایی آدرنال یا علائم آدرنو میلوپاتی را از خود نشان ندهند. دختران مردان بدون علامت تبدیل به حاملان اجباری می‌شوند که ممکن است خودشان بدون علامت باشند و بتوانند این واریانت را به فرزندان خود منتقل کنند که سپس فرم بدون علامت ALD را ادامه میدهند. فرزندان مردان بدون علامت تنها کروموزوم Y پدرشان را دریافت می‌کنند و بنابراین نمی‌توانند ALD را به ارث ببرند. ​

​