لاکوزامید

متابولیسم و ​​حذف

لاكوزامید در درجه اول با دفع كلیه و انتقال بیولوژیك از گردش خون سیستمیك حذف می شود.
پس از تجویز خوراکی و داخل وریدی 100 میلی گرم [14C] -Lacosamide تقریباً 95٪ از رادیواکتیویته تجویز شده در ادرار و کمتر از 0.5٪ از مدفوع بهبود یافت. ترکیبات اصلی دفع شده لاکوزامید بدون تغییر (تقریباً 40٪ دوز) ، متابولیت O-دزمتیل آن (تقریباً 30٪) و کسری قطبی ساختاری ناشناخته (~ 20٪) بودند. قرار گرفتن در معرض پلاسمایی متابولیت اصلی انسان ، O-desmethyl-Lacosamide ، تقریباً 10٪ از Lacosamide است. این متابولیت هیچ فعالیت دارویی شناخته شده ای ندارد.
ایزوفرم های CYP که عمدتاً مسئول تشکیل متابولیت اصلی (O-دسمتیل) میباشند CYP3A4 ، CYP2C9 و CYP2C19 هستند. نیمه عمر حذف داروی بدون تغییر تقریباً 13 ساعت است و با دوزهای مختلف ، دوزهای متعدد یا تجویز وریدی تغییر نمی کند.
هیچ تبدیل متقابل آنانتیومریک لاکوزامید وجود ندارد.

مکانیسم عمل

مکانیسم دقیقی که لاکوزامید اثرات ضد صرعی خود را در انسان اعمال می کند ، باید کاملاً روشن شود. مطالعات الکتروفیزیولوژیکی in vitro نشان داده است که لاکوزامید به طور انتخابی غیرفعال کردن کانالهای سدیم کند ولتاژدار را افزایش می دهد و در نتیجه باعث تثبیت غشای عصبی بیش از حد قابل تحریک و مهار شلیک مجدد نورون می شود.

فارماکودینامیک

تجزیه و تحلیل فارماکوکینتیک-فارماکودینامیک (اثر) بر اساس داده های جمع آوری شده از 3 کارآزمایی کارآزمایی برای تشنج با شروع جزئی انجام شد. قرار گرفتن در معرض لاکوزامید با کاهش فرکانس تشنج ارتباط دارد. با این حال ، به نظر نمی رسد دوزهای بالاتر از 400 میلی گرم در روز مزایای بیشتری در تجزیه و تحلیل های گروهی ایجاد کند.

الکتروفیزیولوژی قلب

اثرات الکتروکاردیوگرافی لاکوزامید در یک آزمایش دارویی بالینی تصادفی دو سو کور بر روی 247 فرد سالم تعیین شد. دوزهای خوراکی مزمن 400 و 800 میلی گرم در روز با دارونما و شاهد مثبت (400 میلی گرم موکسی فلوکساسین) مقایسه شد. لاكوزامید فاصله QTc را طولانی نمی كند و اثر مربوط به دوز یا از نظر بالینی مهم در مدت زمان QRS ندارد. لاکوزامید یک افزایش کوچک و مرتبط با دوز در میانگین PR ایجاد کرد. در حالت پایدار ، زمان حداکثر میانگین مشاهده شده PR با tmax مطابقت دارد.

فارماکوکینتیک

فارماكوكینتیك لاكوزامید در افراد سالم بزرگسال (محدوده سنی 18 تا 87) ، بزرگسالان مبتلا به تشنج با شروع جزئی ، بزرگسالان مبتلا به نوروپاتی دیابتی و افراد با اختلالات كلیوی و كبدی مورد مطالعه قرار گرفته است.
لاكوزامید پس از تجویز خوراكی با اثر عبور ناچیز با عبور اول با فراهمی زیستی مطلق بالا و تقریباً 100٪ كاملاً جذب می شود. حداکثر غلظتهای لاکوزامید در پلاسما تقریباً 1 تا 4 ساعت پس از دوز خوراکی رخ می دهد و نیمه عمر آن تقریباً 13 ساعت است. غلظت های پلاسمای حالت پایدار پس از 3 روز از دو بار تجویز روزانه حاصل می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید متناسب با دوز (100-800 میلی گرم) و زمان ثابت است. در مقایسه با متابولیت اصلی  لاکوزامید، متابولیت O-desmethyl ، Tmax طولانی تر (0.5 تا 12 ساعت) و نیمه عمر حذف (15-23 ساعت) دارد.

جذب و فراهمی زیستی

لاکوزامید پس از تجویز خوراکی کاملاً جذب می شود. فراهمی زیستی خوراکی قرص های لاکوزامید تقریباً 100٪ است. غذا بر میزان و میزان جذب تأثیر نمی گذارد. پس از تجویز وریدی ، Cmax در پایان تزریق حاصل می شود. تزریق وریدی 30 و 60 دقیقه ای ، دو برابر با قرص خوراکی است.
در کارآزمایی مقایسه قرص خوراکی با محلول خوراکی حاوی 10 میلی گرم در میلی لیتر لاکوزامید ، bioquivalence بین هر دو فرمولاسیون نشان داده شد.

قرصهای لاكوزامید را میتوان همراه یا بدون غذا مصرف شوند.

چگونه باید قرص لاکوزامید را مصرف کرد؟

• قرص های لاکوزامید را دقیقاً همانطور که پزشک مغزواعصاب به شما گفته است ، مصرف کنید.
• قرصهای لاكوزامید را بدون مشاوره با پزشک مغزواعصاب قطع نكنید. قطع ناگهانی قرصهای لاکوزامید در بیمار مبتلا به صرع می تواند باعث تشنج شود که متوقف نخواهد شد .
• قرصهای لاكوزامید را میتوان همراه یا بدون غذا مصرف شوند.

هنگام مصرف قرص لاکوزامید از چه چیزهایی باید خودداری کنم؟

رانندگی ، کار با ماشین آلات سنگین و فعالیتهای خطرناک دیگر را انجام ندهید تا زمانی که بدانید قرص های لاکوزامید چه تاثیری روی شما دارد. قرص های لاکوزامید ممکن است باعث سرگیجه ، دو بینی ، احساس خواب آلودگی یا مشکل در هماهنگی و راه رفتن شود.

نگهداری

در دمای 20 تا 25 درجه سانتیگراد (68 درجه فارنهایت تا 77 درجه فارنهایت) نگهداری شود. تغییرات بین 15 درجه سانتیگراد تا 30 درجه سانتیگراد (59 درجه فارنهایت تا 86 درجه فارنهایت) مجاز است.

واکنشهای جانبی جدی در زیر و سایر نقاط برچسب گذاری شرح داده شده است:

• رفتار و ایده خودکشی
• سرگیجه و آتاکسی
• ناهنجاری های ریتم قلب و هدایت قلب
• سنکوپ
• واکنش های حساسیت چند ارگانیک

سرگیجه و آتاکسی

لاكوزامید ممكن است باعث سرگیجه و عدم تعادل شود.

ناهنجاری های ریتم و هدایت قلبی

طولانی شدن فاصله PR

در مطالعات بالینی در بیماران و در افراد داوطلب سالم ، طولانی شدن وابسته به دوز در فاصله PR با قرصهای لاكوزامید مشاهده شده است. در آزمایشات بالینی کمکی در بیماران مبتلا به صرع فوکال ، بلوک دهلیزی-بطنی درجه یک بدون علامت به عنوان یک واکنش جانبی در 0.4٪ (4/944) از بیماران با مصرف لاکوزامید و 0٪ (364/0) از بیماران بیماران تصادفی برای دریافت دارونما مشاهده شد.
 در کارآزمایی های بالینی در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی ، بلوک AV درجه اول بدون علامت به عنوان واکنش جانبی در 0.5٪ (5/1023) از بیمارانی که قرص لاکوزامید دریافت می کنند و 0٪ (291/0) از بیمارانی که دارونما دریافت می کنند ، مشاهده شد.
 بلوک AV درجه دوم و انسداد کامل AV در بیماران در مطالعات درد و در بیماران تشنج گزارش شده است. هنگامی که لاکوزامید با داروهای دیگری که فاصله PR را طولانی می کنند تجویز شود ، طولانی شدن PR بیشتر احتمال دارد.
قرصهای لاکوزامید در بیماران با مشکلات هدایت شناخته شده (مانند بلوک AV درجه اول ، بلوک AV درجه دو یا بالاتر و سندرم سینوس بیمار بدون ضربان ساز) ، کانالوپاتی های سدیم (به عنوان مثال ، سندرم بروگادا) ، با داروهای همراه که فاصله PR را طولانی می کند ، یا با بیماری قلبی شدید مانند ایسکمی میوکارد یا نارسایی قلبی ، یا بیماری قلبی ساختاری باید با احتیاط مصرف شود. در چنین بیمارانی ، گرفتن نوار قلب قبل از شروع قرص لاكوزامید و بعد از افزایش دوز قرص لاكوزامید به دوز نگهدارنده در حالت ثابت ، توصیه می شود.

فیبریلاسیون و فلاتر دهلیزی

در آزمایشات تحقیقاتی کوتاه مدت قرصهای لاکوزامید در بیماران صرع ، هیچ موردی از فیبریلاسیون یا فلاتردهلیزی وجود نداشت. فیبریلاسیون دهلیزی و فلاتردهلیزی در آزمایش های صرع با برچسب باز و در تجربه بازاریابی پس از آن گزارش شده است. در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی ، 5 / 0درصد از بیماران تحت درمان با قرص لاکوزامید واکنش سو فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر دهلیزی را تجربه کردند. تجویز قرص لاكوزامید ممكن است زمینه ساز آریتمی دهلیزی (فیبریلاسیون دهلیزی یا فلاتر) ، خصوصاً در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی و / یا بیماری های قلبی عروقی باشد.

سنکوپ

در آزمایش های کنترل شده کوتاه مدت لاکوزامید در بیماران صرعی که هیچ بیماری قابل توجهی دیگری ندارند ، در مقایسه با دارونما هیچ افزایش سنکوپی وجود ندارد. در آزمایشات کنترل شده کوتاه مدت لاکوزامید در بیماران مبتلا به نوروپاتی دیابتی ، 1.2٪ از بیمارانی که تحت درمان با لاکوزامید قرار گرفتند واکنش نامطلوب سنکوپ یا از دست دادن هوشیاری را گزارش کردند. بیشتر موارد سنکوپ در بیمارانی که دوزهای بالای 400 میلی گرم در روز دریافت می کنند مشاهده شد. علت سنکوپ در بیشتر موارد مشخص نشده است. با این حال ، چندین مورد با تغییر در فشار خون ارتواستاتیک ، فلاتر / فیبریلاسیون دهلیزی (و تاکی کاردی همراه) یا برادی کاردی همراه بودند. موارد سنکوپ نیز در مطالعات صرع بالینی با برچسب باز مشاهده شده است. این موارد با سابقه ای از عوامل خطر بیماری قلبی و استفاده از داروهایی که هدایت AV را کند می کنند همراه بود.

قطع داروهای ضد صرع (AED)

همانند تمام داروهای ضد صرع ، قرصهای لاكوزامید باید به تدریج (حداقل در طی 1 هفته) کاهش یابند تا احتمال افزایش دفعات تشنج در بیماران مبتلا به اختلالات تشنج به حداقل برسد.

واکنشهای حساسیت چند ارگانیک

یک مورد هپاتیت عفونی و نفریت در بین 4011 نفر از افراد در معرض لاکوزامید در طول مطالعه بالینی مشاهده شد. این اتفاق در یک داوطلب سالم ، 10 روز پس از قطع درمان قرص لاکوزامید رخ داد. این موضوع هیچ دارویی همزمان مصرف نکرده و علل ویروسی شناخته شده بالقوه برای هپاتیت رد شده است. این موضوع بدون درمان خاص طی یک ماه کاملا بهبود یافت. این مورد با واکنش حساسیت چند ارگانی تاخیری سازگار است. موارد احتمالی اضافی شامل 2 مورد با بثورات و افزایش آنزیم های کبدی و 1 مورد با میوکاردیت و هپاتیت با علت نامشخص است.
واکنش های حساسیت چند ارگانیک (همچنین به عنوان واکنش دارویی با ائوزینوفیلی و علائم سیستمیک یا DRESS نیز شناخته می شود) با سایر داروهای ضد صرع گزارش شده است و به طور معمول ، گرچه به طور انحصاری وجود ندارد ، همراه با تب و بثورات در ارتباط با درگیری سیستم ارگان های دیگر است ، که ممکن است شامل ائوزینوفیلی یا  هپاتیت ، نفریت ، لنفادنوپاتی و / یا میوکاردیت باشد یا نباشد. از آنجا که این اختلال در بیان متغیر است ، سایر علائم و نشانه های سیستم ارگان ها که در اینجا ذکر نشده اند ممکن است رخ دهد. در صورت مشکوک بودن به این واکنش ، قرصهای لاکوزامید باید قطع و درمان جایگزین آغاز شود.

ناهنجاری های آزمایشگاهی

ناهنجاری در آزمایشات عملکرد کبدی در آزمایشات کنترل شده با قرص لاکوزامید در بیماران بزرگسال مبتلا به تشنج با شروع فوکال که از 1 تا 3 داروی ضد صرع همزمان استفاده می کردند ، رخ داده است. افزایش ALT به سه برابر مقدار نرمال در 0.7 بیماران لاکوزامید و 0 درصد (356/0) بیماران دارونما رخ داد.
یک مورد هپاتیت همراه با افزایش ترانس آمینازها به بیش از 20 برابر نرمال در یک فرد سالم 10 روز پس از اتمام درمان لاکوزامید ، همراه با نفریت (پروتئینوریا و ادرار) دیده شد. مطالعات سرولوژیک برای هپاتیت ویروسی منفی بود. ترانس آمینازها در طی یک ماه بدون درمان خاص به حالت طبیعی بازگشتند. در زمان این رویداد ، بیلی روبین طبیعی بود. هپاتیت / نفریت به عنوان واکنش حساسیت تاخیری به لاکوزامید تفسیر شد.

سایر واکنشهای جانبی

در زیر لیستی از واکنشهای جانبی گزارش شده توسط بیماران تحت درمان با لاکوزامید در تمام آزمایشات بالینی در بیماران با تشنج با شروع فوکال ، از جمله آزمایشات کنترل شده و آزمایشات طولانی مدت با برچسب باز طولانی مدت است. واکنشهای جانبی ذکر شده در جداول یا بخشهای دیگر در اینجا ذکر نشده است.

اختلالات خون و سیستم لنفاوی: نوتروپنی ، کم خونی
اختلالات قلبی: تپش قلب
اختلالات گوش: وزوز گوش
اختلالات دستگاه گوارش: یبوست ، سو هاضمه ، خشکی دهان ، بیهوشی دهان
اختلالات عمومی و شرایط محل تجویز: تحریک پذیری ، پیرکسی ، احساس مستی
مسمومیت: سقوط
اختلالات اسکلتی عضلانی و بافت همبند: اسپاسم عضلات
اختلالات سیستم عصبی: پارستزی ، اختلال شناختی ، هیپوستزی ، دیس آرتریا ، اختلال در توجه ، سندرم مخچه
اختلالات روانپزشکی: حالت گیجی ، خلق و خوی تغییر یافته ، خلق افسرده

تجربه بازاریابی مجدد

واکنشهای جانبی زیر در طی استفاده از لاکوزامید پس از تصویب مشخص شده است. از آنجا که این واکنشها به طور داوطلبانه از جمعیتی با اندازه نامشخص گزارش می شوند ، همیشه نمی توان به طور قابل اعتماد فراوانی آنها را تخمین زد یا رابطه علتی با مواجهه با دارو ایجاد کرد.

اختلالات خون و سیستم لنفاوی: آگرانولوسیتوز
اختلالات روانپزشکی: پرخاشگری، تحریک، توهم، بی خوابی، اختلال روان پریشی
اختلالات پوست و بافت زیرپوستی: آنژیوادم، بثورات، کهیر، سندرم استیونز-جانسون، نکرولیز اپیدرم سمی.

داروهای ضد صرع (AED) ، از جمله لاكوزامید، خطر افكار یا رفتار خودكشی را در بیمارانی كه از این داروها استفاده می كنند را افزایش می دهد. بیمارانی که با هر داروی ضد صرع تحت درمان قرار می گیرند باید از نظر ظهور یا بدتر شدن افسردگی، افکار یا رفتار خودکشی و یا هرگونه تغییر غیرمعمول در خلق و خو و رفتار کنترل شوند.
به بیماران، مراقبان و خانواده آنها باید اطلاع داده شود كه داروی ضد صرع خطر افكار و رفتار خودكشی را افزایش می دهد و باید به آنها توجه شود كه باید برای ظهور یا بدتر شدن علائم و نشانه های افسردگی، هرگونه تغییر غیرمعمول در خلق و خو و رفتاریا ظهور افکار، رفتار یا افکار خودکشی در مورد خودآزاری، هوشیار باشند.

نام عمومی: لاکوزامید (خوراکی / تزریقی) (la KOE sa mide)

اشکال دارو: محلول داخل وریدی (200 میلی گرم در 20 میلی لیتر) ؛ محلول خوراکی (10 میلی گرم در میلی لیتر) ؛ قرص خوراکی (50 میلی گرم; 100میلی گرم ؛ 150 میلی گرم ؛ 200 میلی گرم )

نام شیمیایی: لاکوزامید، تک (R) -انتانتیومر، (R) -2-استامیدو-N-بنزیل-3-متوکسی پروپیونامید (IUPAC) است. لاکوزامید یک اسید آمینه کاربردی است. فرمول مولکولی آن C13H18N2O3 و وزن مولکولی آن 250.30 است.

ساختار شیمیایی:  لاکوزامید یک پودر سفید تا زرد روشن است. این ماده در آب و به میزان کمی در استونیتریل و اتانول حل می شود.

قرص لاکوزامید

قرص لاکوزامید حاوی مواد غیرفعال زیر است: دی اکسید سیلیکون کلوئیدی ، کروسپویدون ، هیدروکسی پروپیل سلولز ، لسیتین ، هیدروکسی پروپیل سلولز کم جایگزین ، استئارات منیزیم ، سلولز میکرو کریستالی ، پلی اتیلن گلیکول ، الکل پلی وینیل ، تالک ، دی اکسید تیتانیوم و رنگدانه های رنگی .

توزیع

حجم توزیع تقریباً 0.6 لیتر در کیلوگرم است و بنابراین نزدیک به حجم کل آب بدن است. لاکوزامید کمتر از 15٪ به پروتئین های پلاسما متصل است.

 اطلاعات مربوط به دوز مصرفی در بیماران با اختلال کلیوی

در بیماران با اختلال کلیوی خفیف تا متوسط​​، تنظیم دوز لازم نیست. حداكثر دوز 300 ميلي گرم در روز قرص لاكوزاميد براي بيماران با اختلال شديد كليه [ترخيص كراتينين (CLCR) كمتر يا مساوي با 30 ميلي ليتر در دقيقه] و در بيماران با مرحله انتهاي بيماري كليوي توصيه مي شود. قرصهای لاكوزامید با همودیالیز به طور موثر از پلاسما خارج می شوند. پس از 4 ساعت درمان همودیالیز، مکمل دوز تا 50٪ باید در نظر گرفته شود. در همه بیماران دارای اختلال کلیوی، تیتراسیون دوز باید با احتیاط انجام شود. بیماران مبتلا به نقص کلیه که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند ممکن است با مصرف قرص های لاکوزامید افزایش قابل توجهی در دوز ان را داشته باشند. کاهش دوز ممکن است در این بیماران ضروری باشد .

اطلاعات مربوط به دوز در بیماران با اختلال کبدی

تیتراسیون دوز در بیماران با اختلال کبدی باید با احتیاط انجام شود. برای بیماران با اختلال خفیف یا متوسط ​​کبدی حداکثر دوز 300 میلی گرم در روز توصیه می شود. مصرف قرص لاكوزاميد در بيماران با اختلال شديد كبدي توصيه نمي شود. بیماران مبتلا به نقص کبدی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند ممکن است با مصرف قرص های لاکوزامید افزایش قابل توجهی در دوز ان را داشته باشند. کاهش دوز ممکن است در این بیماران لازم باشد .

اختلال کلیوی

حداکثر دوز 300 میلی گرم در روز برای بیماران با اختلال کلیوی شدید (CLCR≤30 میلی لیتر در دقیقه) و در بیماران با مرحله انتهایی بیماری کلیوی توصیه می شود. لاكوزامید با همودیالیز به طور موثر از پلاسما خارج می شود. مصرف مکمل تا 50٪ بعد از همودیالیز باید در نظر گرفته شود. در همه بیماران مبتلا به اختلال کلیوی ، تیتراسیون دوز باید با احتیاط انجام شود.

اختلال کبدی

بیماران مبتلا به اختلال کبدی خفیف تا متوسط ​​باید در حین تیتراسیون دوز از نزدیک مشاهده شوند. برای بیماران با اختلال خفیف تا متوسط ​​کبدی حداکثر دوز 300 میلی گرم در روز توصیه می شود. فارماکوکینتیک لاکوزامید در اختلال شدید کبدی ارزیابی نشده است. استفاده از قرص لاكوزاميد در بيماران با اختلال شديد كبدي توصيه نمي شود .

سو مصرف و وابستگی به مواد مخدر

سو استفاده کردن

در یک مطالعه بالقوه سو استفاده از انسان ، تک دوزهای 200 میلی گرم و 800 میلی گرم لاکوزامید باعث ایجاد پاسخ های ذهنی از نوع سرخوشی می شود که از نظر آماری از دارونما متفاوت است. در 800 میلی گرم ، این پاسخ های از نوع سرخوشی از نظر آماری با پاسخ های تولید شده توسط آلپرازولام ، داروی برنامه چهارم غیرقابل تشخیص بود. مدت زمان پاسخ های نوع سرخوشی لاکوزامید کمتر از آلپرازولام بود. میزان بالایی از سرخوشی نیز بعنوان یک عارضه جانبی در مطالعه بالقوه سو استفاده از انسان پس از تک دوزهای 800 میلی گرم لاکوزامید (15٪ [34/5]) در مقایسه با دارونما (0٪) و در دو مطالعه فارماکوکینتیک به دنبال یک و چند گزارش شد. با این حال ، میزان سرخوشی گزارش شده به عنوان یک عارضه جانبی در برنامه توسعه قرص Lacosamide در دوزهای درمانی کمتر از 1٪ بود.

وابستگی

قطع ناگهانی لاکوزامید در آزمایشات بالینی با بیماران مبتلا به درد نوروپاتیک دیابتی هیچ علامت و نشانه ای ایجاد نکرده است که با سندرم ترک نشانگر وابستگی جسمی همراه باشد. با این حال ، به دلیل توانایی لاکوزامید در ایجاد عوارض جانبی از نوع سرخوشی در انسان، نمی توان وابستگی روانی را کنار گذاشت.

مصرف بیش از حد

تجربه بالینی محدود با مصرف بیش از حد لاکوزامید در انسان وجود دارد. بیشترین میزان مصرف بیش از حد تصادفی لاکوزامید در طی پیشرفت بالینی 1200 میلی گرم در روز بود. انواع عوارض جانبی تجربه شده توسط بیمارانی که در طی آزمایشات بالینی در معرض دوزهای فوق درمانی لاکوزامید بودند از نظر بالینی با بیماران تجویز شده دوزهای توصیه شده لاکوزامید تفاوت نداشت و هیچ یک کشنده نبود.
در تجربه بازاریابی پس از مصرف بیش از حد حاد 7000 میلی گرم قرص لاکوزامید در بیمار با عوامل خطر قلبی عروقی ، ایست قلبی کشنده گزارش شد. با این حال ، ممکن است مورد با مصرف بیش از حد نیکاردیپین ، اما اثبات نشده ، اشتباه گرفته شود. در گزارش های پس از بازاریابی، به دنبال مصرف بیش از حد حاد 1000 میلی گرم یا بیشتر قرص لاکوزامید ، اختلالات هدایت قلبی، گیجی، کاهش سطح هوشیاری و تشنج (تشنج های تونیک-کلونیک عمومی و وضعیت صرع) مشاهده شده است.
پادزهر خاصی برای مصرف بیش از حد با لاكوزامید وجود ندارد. مراحل استاندارد سم ضدایی باید دنبال شود. مراقبت های حمایتی عمومی از بیمار شامل نظارت بر علائم حیاتی و مشاهده وضعیت بالینی بیمار نشان داده شده است.
روشهای استاندارد همودیالیز منجر به کاهش قابل توجهی از لاکوزامید می شود (کاهش قرار گرفتن در معرض سیستمیک 50٪ در 4 ساعت). همودیالیز در موارد معدودی از موارد مصرف بیش از حد انجام نشده است ، اما ممکن است براساس وضعیت بالینی بیمار یا در بیماران با اختلال کلیوی قابل توجه باشد.

جمعیتهای خاص

اختلال کلیوی

لاكوزامید و متابولیت اصلی آن در درجه اول با دفع كلیه از گردش خون سیستمیك خارج می شود.
AU Lacosamide در بیماران با اختلال کلیوی نسبتاً خفیف (CLCR 50-80 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط ​​(CLCR 30-50 میلی لیتر در دقیقه) و متوسط ​​(CLCR30 میلی لیتر در دقیقه) و در بیماران با اختلال کلیوی (CLCR≤30 میلی لیتر در دقیقه) تقریباً 25٪ افزایش یافت. با عملکرد طبیعی کلیه (CLCR> 80 میلی لیتر در دقیقه) ، در حالی که Cmax تحت تأثیر قرار نگرفت. لاكوزامید با همودیالیز به طور موثر از پلاسما خارج می شود. به دنبال یک درمان همودیالیزی 4 ساعته ، AUC لاکوزامید تقریباً 50٪ کاهش می یابد .

اختلال کبدی

لاكوزامید تحت متابولیسم قرار می گیرد. افراد با اختلال متوسط ​​کبدی (Child-Pugh B) غلظت Lacosamide در پلاسما بالاتر نشان دادند (تقریباً 50-60٪ AUC بالاتر در مقایسه با افراد سالم). فارماكوكينتيك لاكوزاميد در اختلال شديد كبد ارزيابي نشده است

سالمندی

در افراد مسن (> 65 سال) ، دوز و وزن بدن AUC و Cmax نرمال در مقایسه با افراد جوان (64-18 سال) حدود 20٪ افزایش می یابد. این ممکن است مربوط به وزن بدن و کاهش عملکرد کلیه در افراد مسن باشد.

جنسیت

آزمایشات بالینی لاکوزامید نشان می دهد که جنسیت تأثیر بالینی در فارماکوکینتیک لاکوزامید ندارد.

نژاد

از نظر بالینی هیچ تفاوتی در فارماکوکینتیک لاکوزامید بین افراد آسیایی ، سیاه و قفقازی وجود ندارد.

چند شکل بودن CYP2C19

هیچ تفاوتی از نظر بالینی در فارماكوكینتیك لاكوزامید بین متابولیسم های ضعیف CYP2C19 و متابولیزه كننده های گسترده وجود ندارد. نتایج حاصل از یک آزمایش در متابولیسم های ضعیف (PM) (N = 4) و متابولیسم های گسترده (EM) (N = 8) سیتوکروم P450 (CYP) 2C19 نشان داد که غلظت های پلاسما لاکوزامید در PM ها و EM ها مشابه است ، اما غلظت های پلاسما و مقدار دفع شده از طریق متابولیت O-desmethyl در ادرار حدود 70٪ در PM نسبت به EM کاهش یافت.

تداخل با مهارکننده های قوی CYP3A4 یا CYP2C9

بیماران مبتلا به اختلالات کلیوی یا کبدی که از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند ممکن است با مصرف قرص های لاکوزامید افزایش قابل توجهی در سطح سرمی را داشته باشند و کاهش دوز ممکن است در این بیماران لازم باشد.
داروهای همزمان که باعث طولانی شدن PR می شوند به دلیل خطر انسداد AV یا برادی کاردی، به عنوان مثال، بتا بلاکرها و مسدودکننده های کانال کلسیم، در بیماران با داروهای همزمان که طولانی مدت PR را افزایش می دهند، باید با احتیاط استفاده شود. در چنین بیمارانی، گرفتن نوار قلب قبل از شروع قرص لاكوزامید و بعد از تیتراسیون لاكوزامید به حالت پایدار ، توصیه می شود.

استفاده در کودکان

ایمنی و اثربخشی لاکوزامید در بیماران کودک کمتر از 17 سال اثبات نشده است.

استفاده در سالمندان

برای ارزیابی کافی اثربخشی قرصهای لاکوزامید در این جمعیت تعداد کافی بیماران مسنی که در آزمایشات تشنج با شروع نسبی ثبت نام کرده اند وجود ندارد (18 نفر).
هیچ تنظیم دوز لاکوزامید بر اساس سن لازم نیست. در بیماران مسن ، تیتراسیون دوز باید با احتیاط انجام شود .

تداخلات دارویی

ارزیابی آزمایشگاهی تداخلات دارویی

مطالعات متابولیسم آزمایشگاهی نشان می دهد که لاکوزامید فعالیت آنزیمی متابولیزه کننده ایزوفرمهای سیتوکروم P450 داروی CYP1A2 ، 2B6 ، 2C9 ، 2C19 و 3A4 را القا نمی کند. لاكوزامید در غلظت های پلاسما مشاهده شده در مطالعات بالینی ، CYP 1A1، 1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2D6، 2E1، 3A4 / 5 را مهار نمی كند.
داده های آزمایشگاهی نشان می دهد که لاکوزامید توانایی مهار CYP2C19 را در غلظت های درمانی دارد. با این حال ، یک مطالعه in vivo با امپرازول اثر مهاری بر فارماکوکینتیک امپرازول نشان نداد.
بیمارانی که دارای نقص کلیوی یا کبدی هستند و از مهارکننده های قوی CYP3A4 و CYP2C9 استفاده می کنند ممکن است در معرض لاکوزامید قرار بگیرند.
از آنجا که کمتر از 15٪ از لاکوزامید به پروتئین های پلاسما متصل است ، تعامل بالینی مرتبط با سایر داروها از طریق رقابت در محل های اتصال پروتئین بعید است.

ارزیابی Vivo از تداخلات دارویی

مطالعات تداخل دارویی با AEDs

اثر لاكوزامید بر داروهای ضدتشنج همزمان

لاکوزامید 400 میلی گرم در روز هیچ تأثیری در سطح دارویی  600 میلی گرم در روز اسید والپروئیک و 400 میلی گرم در روز کاربامازپین در افراد سالم ندارد.
مطالعات بالینی کنترل شده با پلاسبو در بیماران مبتلا به تشنج های جزئی نشان داد که غلظت پلاسمایی ثابت حالت لوتیراستام ، کاربامازپین ، اپوکسید کاربامازپین ، لاموتریژین ، توپیرامات ، مشتقات اکس کاربازپین مونوهیدروکسی (MHD) ، فنی توئین ، والپروئیک اسید ، فنوباربیتال ، و زونیسامید با مصرف همزمان قرص لاکوزامید در هر دوز تحت تأثیر قرار نگرفت.

تأثیر داروهای ضدتشنج همزمان بر لاکوزامید

مطالعات متقابل دارو و دارو در افراد سالم نشان داد که 600 میلی گرم در روز اسید والپروئیک هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک 400 میلی گرم در روز لاکوزامید ندارد. به همین ترتیب ، 400 میلی گرم در روز کاربامازپین هیچ تأثیری در فارماکوکینتیک قرصهای لاکوزامید در یک مطالعه موضوعی سالم نداشت. نتایج فارماکوکینتیک جمعیت در بیمارانی که تشنج فوکال داشتند ، هنگامی که قرصهای لاکوزامید با کاربامازپین ، فنوباربیتال یا فنی توئین به طور همزمان مورد استفاده قرار گرفتند ، کاهش کمی (15٪ تا 20٪ کمتر) در غلظتهای پلاسما لاکوزامید را نشان داد.

مطالعات تداخل دارویی و دارویی با سایر داروها

دیگوکسین

در مطالعه ای که روی افراد سالم انجام شد هیچ تأثیری از لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک دیگوکسین (5/0 میلی گرم یک بار در روز) وجود نداشت.

متفورمین

در پی تجویز لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) هیچ تغییری از نظر بالینی در سطح متفورمین مشاهده نشد.
متفورمین (500 میلی گرم سه بار در روز) هیچ تأثیری بر فارماکوکینتیک لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) نداشت.

امپرازول

هیچ تأثیری از لاکوزامید (600 میلی گرم در روز) بر فارماکوکینتیک امپرازول (40 میلی گرم تک دوز) در افراد سالم وجود نداشت. داده ها نشان داد که لاکوزامید اثر مهاری یا القایی داخل بدن کمی بر روی CYP2C19 دارد.
امپرازول با دوز 40 میلی گرم یک بار در روز هیچ تأثیری در فارماکوکینتیک قرص های لاکوزامید (300 میلی گرم یکبار مصرف) نداشت. با این حال ، سطح پلاسمایی متابولیت O-desmethyl حدود 60٪ در حضور امپرازول کاهش یافت.

میدازولام

هیچ تأثیری از لاکوزامید (200 میلی گرم تک دوز یا دوز تکرار 400 میلی گرم در روز که به عنوان 200 میلی گرم BID داده می شود) بر روی فارماکوکینتیک میدازولام (تک دوز ، 5/7 میلی گرم) وجود دارد ، که نشان دهنده هیچ اثر مهاری یا القایی بر CYP3A4 نیست.

داروهای ضد بارداری خوراکی

هیچ تأثیری از لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) در فارماکودینامیک و فارماکوکینتیک یک داروی ضد بارداری خوراکی حاوی 0.03 میلی گرم اتینیل استرادیول و 0.15 میلی گرم لوونورژسترل در افراد سالم وجود داشت، با این تفاوت که 20٪ افزایش در اتیلن استرادیول Cmax مشاهده شد.

وارفارین

تجویز همزمان لاکوزامید (400 میلی گرم در روز) با وارفارین (25 میلی گرم یکبار مصرف) منجر به تغییر بالینی مرتبط در اثرات فارماکوکینتیک و فارماکودینامیکی وارفارین در یک مطالعه در افراد سالم مرد نمی شود.
اگرچه بعضی از داروها به هیچ وجه نباید با هم استفاده شوند، اما در موارد دیگر حتی در صورت ایجاد تعامل ممکن است از دو داروی مختلف استفاده شود. در این موارد، پزشک شما ممکن است بخواهد دوز دارو را تغییر دهد، یا اقدامات احتیاطی دیگر لازم است. استفاده از لاکوزامید با هر یک از داروهای زیر معمولاً توصیه نمی شود، اما ممکن است در بعضی موارد لازم باشد. اگر هر دو دارو با هم تجویز شده باشند، پزشک ممکن است دوز دارو یا تعداد دفعات استفاده از یک یا هر دو دارو را تغییر دهد.

• آسبوتولول
• آمیودارون
• آمی تریپتیلین
• آملودیپین
• آرانیدیپین
• آتازاناویر
• آتنولول
• بپریدیل
• بتاکسولول
• بیسوپرولول
• کلسیفدیول
• کارتولول
• کارودیلول
• سلیپرولول
• کلردیازپوکسید
• سیلنیدپین
• کلویدیپین
• دالفامپریدین
• دیلتیازم
• دیسوپیرامید
• دوفتیلید
• دولازترون
• Dronedarone
• اسلیكربازپین استات
• اسمولول
• فلودیپین
• فلکائینید
• ایبوتیلید
• ایزرادیپین
• لبتالول
• لووبونولول
• لیدوکائین
• لوپیناویر
• منیدیپین
• متوپرانولول
• متوپرولول
• مکسیلتین
• نادولول
• نبیوولول
• نیکاردیپین
• نیفدیپین
• نیمودیپین
• نیسولدیپین
• نیترندپین
• اورلیستات
• اکس کاربازپین
• اکسپرنولول
• پنبوتولول
• فنی توئین
• پیندولول
• پرکتولول
• پروکائین آمید
• پروپافنون
• پروپرانولول
• کینیدین
• کینین
• ریتوناویر
• ساکویناویر
• سوتالول
• تیمولول
• توکائینید
• وراپامیل

حاملگی رده C

لاکوزامید در موشهای صحرایی پس از تجویز در دوران بارداری، اختلال رشد (افزایش مرگ و میر جنین و پری ناتال، کمبود رشد) ایجاد کرد. اختلال عصبی رشد در موشهای صحرایی پس از تجویز در طی یک دوره رشد پس از تولد مربوط به سه ماهه سوم بارداری انسان مشاهده شد. این اثرات در دوزهای مرتبط با مواجهه با پلاسما از نظر بالینی مشاهده شد.
در شرایط آزمایشگاهی نشان داده شده است که لاکوزامید در فعالیت پروتئین -2 واسطه پاسخ کلاپسین (CRMP-2)، پروتئینی که در تمایز عصبی و کنترل رشد آکسون نقش دارد تداخل می کند. اثرات سو بالقوه بر تمایز سیستم اعصاب مرکزی را نمی توان رد کرد.
هیچ مطالعه کافی و کنترل شده ای روی زنان باردار وجود ندارد. لاكوزاميد فقط در صورتي كه مزاياي احتمالي خطر بالقوه براي جنين را توجيه كند، بايد در دوران بارداري استفاده شود.
تجویز خوراکی لاکوزامید به موشهای حامله (20 ، 75 یا 200 میلی گرم در کیلوگرم در روز) و خرگوشها (25/6 ، 5/12 ، یا 25 میلی گرم در کیلوگرم در روز) در طی دوره ارگانوژنز هیچ اثر تراتوژنیکی ایجاد نکرد. با این حال ، حداکثر دوزهای ارزیابی شده توسط سمیت مادر در هر دو گونه و مرگ جنین در موش های صحرایی محدود شد. این دوزها با قرار گرفتن در معرض لاکوزامید پلاسما مادر [منطقه زیر منحنی غلظت زمان پلاسما همراه بود. (AUC)] ≈2 و 1 بار (به ترتیب موش و خرگوش) که در انسان با حداکثر دوز توصیه شده انسانی (MRHD) 400 میلی گرم در روز بود.
هنگامی که لاکوزامید (25 ، 70 یا 200 میلی گرم در کیلوگرم در روز) به صورت خوراکی در موش های صحرایی در طول بارداری ، زایمان و شیردهی تجویز شد، افزایش مرگ و میر ناشی از زایمان و کاهش وزن بدن در بالاترین دوز در فرزندان مشاهده شد. دوز بدون اثر برای سمیت رشد قبل و بعد از زایمان در موش صحرایی (70 میلی گرم در کیلوگرم در روز) با یک AUC لاکوزامید پلاسمای مادر تقریباً برابر با آن در انسان در MRHD همراه بود.
تجویز خوراکی لاکوزامید (30 ، 90 ، یا 180 میلی گرم در کیلوگرم در روز) به موش صحرایی در دوره نوزادی و جوانی رشد پس از تولد منجر به کاهش وزن مغز و تغییرات طولانی مدت عصبی رفتاری (تغییر عملکرد میدان باز ، نقص در یادگیری و حافظه) شد . به طور کلی تصور می شود که دوره اولیه پس از تولد در موش های صحرایی از نظر رشد مغزی با اواخر بارداری در انسان مطابقت دارد. دوز بدون اثر برای اختلال عصبی در موش صحرایی با AUC لاکوزامید پلاسما تقریباً 0.5 برابر آن در انسان در MRHD بود.

گروه بارداری AU TGA دسته B3

داروهایی که فقط تعداد محدودی از زنان باردار و زنان در سنین باروری مصرف کرده اند، بدون اینکه در تعداد دفعات بدشکلی یا سایر اثرات مضر مستقیم یا غیرمستقیم بر روی جنین انسان مشاهده شده باشد. مطالعات بر روی حیوانات شواهدی از افزایش وقوع آسیب های جنینی را نشان داده است که اهمیت آن در انسان نامشخص تلقی می شود.

زایمان

اثرات لاکوزامید بر زایمان در زنان باردار ناشناخته است. در یک مطالعه قبل و بعد از زایمان روی موش ها، تمایل به حاملگی طولانی مدت در تمام گروه های تحت درمان با لاکوزامید در مواجهه با پلاسما (AUC) در یا زیر AUC پلاسما در انسان با حداکثر دوز توصیه شده انسانی 400 میلی گرم در روز وجود دارد.

شیردهی

مطالعات روی موشهای شیرده نشان داده است که لاکوزامید و یا متابولیتهای آن در شیر دفع می شود. مشخص نیست که آیا لاکوزامید از طریق شیر مادر دفع می شود یا خیر. از آنجا که بسیاری از داروها از طریق شیر انسان دفع می شوند، باید تصمیم گرفت که با توجه به اهمیت دارو برای مادر، قطع پرستاری یا قطع قرص لاکوزامید را قطع کنیم.

قرص لاکوپت 50 میلی گرم
قرص لاکوپت 100 میلی گرم
قرص لاکوپت 150 میلی گرم
قرص لاکوپت 200 میلی گرم

قرص لاکسا 50 میلی گرم
قرص لاکسا 100 میلی گرم
قرص لاکسا 150 میلی گرم
قرص لاکسا 200 میلی گرم