صرع میوکلونونیک پیشرونده (PME) یک سندرم نادر تشنجی است که به دلیل اختلالات ژنتیکی متعدد ایجاد می شود. علایم این سندرم شامل تشنج های میوکلونیک و تشنج های تونیک-کلونیک به همراه پسرفت نورولوژیک پیشرونده است.
علایم و نشانه های صرع میوکلونونیک پیشرونده
علامت مشخصه این بیماری پرش (تشنج) های میوکلونیک است. حملات میوکلونیک شامل انقباضات عضلانی کوتاه و غیرارادی است که در این بیماری ممکن است به اندازه ای مکرر باشد که موجب ناتوانی بیمار شود. فرم شایع دیگری از تشنج که در این بیماری رخ می دهد تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه است که به لحاظ تظاهرات بالینی دو مرحله دارند: مرحله تونیک که معمولا چند ثانیه طول می کشد و باعث انقباض شدید و مداوم عضلات و افتادن فرد شود. در فاز بعدی که كلونیك نامیده می شود شل و سفت شدن مکررعضلات رخ می دهد که باعث می شود فرد برای ثانیه ها یا دقایقی، به اصطلاح دست و پا بزند. با تکرار این حملات تشنجی که به تدریج به داروهای ضد صرع هم پاسخ نمی دهند، بیمار دچار پسرفت پیشرونده عملکرد نورولوژیک نیز می شود که این اختلال عملکرد عصبی شامل مشکل در هماهنگی حرکات عضلانی (آتاکسی) و کاهش توانایی شناختی (زوال عقل) است.
این سندرم معمولا بین 6 تا 16 سالگی بروز می کند و هر دو جنس زن و مرد را به میزان یکسانی درگیر می کند. بیماران تا زمان بروز اولین تشنج، رشد و نمو طبیعی دارند.
تشخیص های افتراقی
در مراحل اولیه، تشخیص صرع میوکلونیک پیشرونده از صرع های ایدیوپاتیک (ژنتیکی) خوش خیم، مانند صرع میوکلونیک نوجوانان، دشوار است، زیرا سن شروع و علایم بالینی این ها بسیار شبیه هم است. با این حال، صرع میوکلونیک پیشرونده پاسخ به داروهای ضد صرع با بیشتر شدن تشنج ها و بروز پسرفت عصبی کاهش می یابد؛ در حالی که در صرع میوکلونیک نوجوانان، پاسخ به درمان های ضد صرع مطلوب است و اکثر بیماران با یک دارو کنترل می شوند. در ضمن، میوکلونوس در PME معمولاً شدیدتر است و در برخی موارد، ساعت ها یا روزهای متوالی تکرار می شود.
اختلالات ژنتیکی منجر به بروز صرع میوکلونونیک پیشرونده
بیش از 10 بیماری ژنتیکی می تواند منجر به بروز صرع میوکلونونیک پیشرونده شود که در زیر به برخی از آنها اشاره می شود:
بیماری Unverricht-Lundborg
به این نوع از صرع میوکلونیک پیشرونده، صرع بالتیک، میوکلونوس پیشرونده 1 و EPM1 نیز گفته می شود. این بیماری شایع ترین علت صرع میوکلونیک پیشرونده در جهان است. علت بروز این بیماری جهش (موتاسیون) در ژن تولید کننده سیستاتین B است. نحوه توارث این بیماری اتوزومال مغلوب است بنابراین هر دو والدین فرد باید ناقل ژن معیوب باشند تا فرد آن را به ارث ببرد و علائم بیماری را نشان دهد. خواهر و برادران افراد مبتلا که فقط یک ژن مغلوب دارند به طور کلی علائم بیماری را نشان نمی دهند، اگرچه در برخی موارد علائم خفیف وجود دارد.
در بیماران مبتلا به بیماری Unverricht- Lundborg تشنج های میوکلونیک و حملات تونیک-کلونیک ژنرالیزه در سنین جوانی، بین 6 تا 16 سالگی بروز می کنند. پرش های میوکلونیک در دست ها و پاها به ویژه در عضلات نزدیک به تنه رخ می دهد و ممکن است با انواع مختلف محرک های خارجی تحریک می شود. تشنج های ژنرالیزه با میانگین سنی 10.8 سال و میوکلونوس حدود 12.1 سال شروع می شوند. در حال حاضر تشخیص این بیماری بدون آزمایش ژنتیك امكان پذیر نیست و از آنجا كه علائم اولیه آن غیر اختصاصی است، معمولاً در ابتدا به عنوان صرع شایع دیگری مانند صرع میوكلونیك نوجوانان (JME) اشتباه گرفته می شود. بتدریج با پیشرفت بیماری، علایم دیگری مانند اختلال در تکلم (دیزآتری)، اختلال در بلع (دیسفاژی)، اختلال در تعادل (آتاکسی) و لرزش در اندامها (ترمور) ظاهر می شود و ممکن است بیماران دچار اختلالات ذهنی خفیف نیز شوند. سیر بیماری متغییر است؛ اگرچه موارد اولیه بیماری به سرعت برای حرکت به ویلچر وابسته می شدند و قبل از 24 سالگی فوت می کردند اما با درمان های موجود بویژه داروهای ضد صرع موثر، بیماران پیش آگهی بهتری دارند و حتی برخی طول عمر نزدیک به طبیعی دارند.
بیماری Lafora
به این نوع PME صرع لافورا، میوکلونوس پیشرونده 2 و EPM2A نیز گفته می شود. بیماری لافورا نوعی اختلال ژنتیکی اتوزومال مغلوب است که با تجمع اجسام انکلوزیون معروف به اجسام لافورا در داخل سیتوپلاسم سلولهای قلب، کبد، عضله و پوست مشخص می شود. بیماری لافورا همچنین یک بیماری تخریب کننده عصبی (نورودژنراتیو) است که باعث اختلال در تکامل سلولهای عصبی در قشر مغز می شود و یک اختلال متابولیسم گلیکوژن محسوب می شود. این بیماری به دلیل جهش در ژن گلیکوژن فسفاتاز لافورین (EPM2A) یا ژن یوبی کیتین لیگاز E3 مالین (NHLRC1) ایجاد می شود.
علائم اولیه بیماری Lafora در اوایل سنین بلوغ شروع می شود و با گذشت زمان علائم پیشرفت می کنند. قبل از آن، به طور کلی هیچ نشانه ای از بیماری وجود ندارد اگرچه در چند مورد، بیماری به عنوان یک اختلال یادگیری در حدود 5 سالگی ظاهر شده است. در موارد بسیار نادر، علائم ممکن است تا اواخر دهه 3 زندگی بروز نکنند، هرچند این موارد پیشرفت کندتری نسبت به بیماری تیپیک دارند. شایع ترین علامت اولیه بیماری لافورا تشنج هایی است که عمدتاً به فرم تشنج پس سری (اکسیپیتال) و تشنج میوکلونیک است اما در برخی موارد تشنج تونیک-کلونیک ژنرالیزه، تشنج آبسانس آتیپیک، تشنج های فوکال و آتونیک نیز در این بیماران گزارش شده است. سایر علائم همراه شامل اختلال تعادل (آتاکسی)، کوری گذرا، توهمات بینایی و زوال عقل (دمانس) سریع و شدید است که منجر به اختلال رفتاری و شناختی پیشرونده در این بیماران می شود.
برای تأیید تشخیص، تصویربرداری مغز، نوار مغزی و آزمایش ژنتیک لازم است. مشاهده اجسام لافورا در نمونه برداری (بیوپسی) از پوست به تشخیص کمک می کند.
متأسفانه هیچ درمان قطعی برای بیماری Lafora وجود ندارد و درمان محدود به کنترل تشنج از طریق داروهای ضد صرع است. اگرچه با استفاده از داروهای ضد صرع می توان علائم و تشنج را برای مدتی کنترل کرد اما بیماری پیشرفت کرده و در نهایت بیماران توانایی انجام فعالیت های روزانه خود را از دست می دهند و طول عمر بیماران کوتاه خواهد بود.
بیماری لیپوفوشینوز (Neuronal ceroid lipofuscinosis)
این نوع PME بیشتر بیماری Batten نامیده می شود. البته انواع مختلفی از این بیماری وجود دارد که هر کدام علت ژنتیکی و تنوع جغرافیایی خاص خود را دارند. در این گروه از بیماری ها لیپوپیگمنت ها (لیپوفوشین) در بافت های بدن تجمع می یابد و به صورت اتوزوم مغلوب به ارث می رسند. شایع ترین جهش ژتنیکی در این بیماری ها در ژن CLN3 شناسایی شده است که در بازوی کوتاه کروموزوم 16 قرار دارد.
این بیماری که به علت اختلال در عملکرد آنزیم های لیزوزومی بوجود می آید، می تواند در سنین مختلف از جمله در نوزادان، نوجوانان و بزرگسالان شروع شود. اولین علائم معمولا میوکلونوس و تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه است. به دنبال آن بتدریج، پسرفت شناختی و رفتاری، اختلال حرکتی و از دست دادن بینایی (بدلیل آسیب به شبکیه) بروز می کند. این بیماری درمان اختصاصی ندارد و فقط می توان از داروهای ضد صرع برای کنترل موقت تشنج ها استفاده کرد. میزان بقا به نوع خاص بیماری بستگی دارد اما اغلب منجر به مرگ زودرس می شوند.
سندرم MERRF
سندرم MERRF (یا صرع میوکلونیک با فیبرهای قرمز ناصاف) یک بیماری میتوکندریال بسیار نادر است. سندرم MERRF نقاط مختلف بدن، به ویژه عضلات و سیستم عصبی را تحت تأثیر قرار می دهد. علائم و نشانه های این اختلال در سنین پایین، به طور کلی در کودکی یا نوجوانی ظاهر می شود. تعیین علل سندرم MERRF دشوار است اما از آنجا که یک بیماری میتوکندریال است، می تواند ناشی از جهش DNA هسته ای یا DNA میتوکندری باشد.
نشانه های اصلی نشان داده شده این بیماری میوکلونوس، تشنج، آتاکسی مخچه، میوپاتی و فیبرهای قرمز ناصاف (RRF) در بیوپسی عضلات است که علت نامگذاری بیماری است. از ویژگی های دیگر بیماری می توان به زوال عقل، آتروفی عصب بینایی، ناشنوایی دو طرفه، نوروپاتی محیطی، اسپاستیسیته یا لیپوماتای متعدد اشاره کرد.
مانند بسیاری از بیماری های میتوکندریال، هیچ درمانی برای MERRF وجود ندارد. درمان عمدتا علامتی است. از دوزهای بالای کوآنزیم Q10 ، ویتامین های ب کمپلکس و ال-کارنیتین برای تغییر فرآیند متابولیک که منجر به بیماری می شود، استفاده می شود اما تاثیر چندانی در سیر بیماری ندارد. حملات تشنجی نیز با پیشرفت بیماری به داروهای معمول مقاوم می شود.
تشخیص صرع میوکلونیک ژنرالیزه
تشخیص انواع مختلف صرع میوکلونیک ژنرالیزه دشوار است. اولین اقدام برای افتراق سندرم های پیشرونده از سایر فرم های خوش خیم صرع میوکلونیک، ثبت نوار مفزی است که آهسته شدن ریتم زمینه را نشان می دهد. اگر چه علائمی مانند پرش های میوکلونیک وابسته به محرک (stimulus-induced)، پسرفت شناختی و آتاکسی، تشنج های تونیک-کلونیک ژنرالیزه یا تشنج های بینایی/ پس سری، به محدود شدن تشخیص های افتراقی کمک می کند اما از همه مهمتر، وجود آهستگی در نوار مغز باید شک به تشخیص صرع میوکلونیک پیشرونده را ایجاد کند و در این صورت، آزمایش های بیشتر از جمله آزمایش ژنتیک و ارزیابی آنزیمی لازم است. بیوپسی پوست برای بیماری لافورا و بیوپسی عضله برای MERRF کمک کننده است اما در کل، آزمایش ژنتیک قطعی ترین روش برای تشخیص صرع های میوکلونیک پیشرونده است.
درمان صرع میوکلونیک ژنرالیزه
در حال حاضر هیچ درمان قطعی برای صرع میوکلونیک پیشرونده وجود ندارد. درمان، محدود به درمان های حمایتی و علامتی است که اغلب پس از چند ماه یا چند سال بی اثر می شوند. افراد مبتلا به PME به داروهای متعدد ضد تشنج، برنامه جامع توان بخشی و مدیریت علائم خلقی و شناختی نیاز دارند.
سدیم والپروات، لوتیراستام، کلونازپام، توپیرامات و زونیسامید از شایع ترین داروهای ضد صرع است که در این بیماران استفاده می شود. البته بهتر است در فرم میتوکندریال PME از داروی سدیم والپروات اجتناب کرد.
داروهایی مانند فنی تویین، کاربامازپین، گاباپنتین و پره گابالین که موجب تشدید میوکلونوس می شوند، نباید در این بیماران مورد استفاده قرار گیرند.
