فعل و انفعالات داروها با کانابینویید: نقش سیتوکروم P450

با در دسترس قرار گرفتن CBD به طور گسترده ، دانشمندان در حال بررسی دقیق تر فعل و انفعالات CBD و دارویی هستند.
کانابیدیول یک ترکیب شاهدانه بی خطر ، غیر مست کننده و غیر اعتیاد آور است که دارای ویژگی های درمانی قابل توجهی است ، اما تداخلات دارویی CBD با دارو ممکن است در بعضی موارد مشکل ساز باشد.
CBD و سایر کانابینوئیدهای گیاهی با مهار فعالیت سیتوکروم P450 ، خانواده ای از آنزیم های کبد ، می توانند به طور بالقوه با بسیاری از داروها تداخل کنند. این گروه آنزیمی کلیدی ، بیشتر داروهای مصرفی ما را از جمله بیش از 60 درصد داروهای تجاری متابولیزه می کند.
در دوزهای کافی ، CBD به طور موقت آنزیم های سیتوکروم P450 را غیرفعال می کند ، در نتیجه نحوه متابولیسم طیف وسیعی از ترکیبات از جمله تتراهیدروکانابینول (THC) را تغییر می دهد ، که باعث می شود به حشیش معروف باشد.

متابولیزه کردن تتراهیدروکانابینول

وقتی تتراهیدروکانابینول یا هر ترکیب خارجی دیگری وارد بدن می شود ، متابولیزه می شود. این روند به طور کلی بسیار پیچیده است. متابولیزه کردن مطلوب می تواند شامل چندین مسیر مولکولی و آنزیم های مختلف باشد که بدن را قادر می سازد از شر این ترکیب خلاص شود (اغلب با افزودن چیزی به ترکیب اصلی انجام می شود) یا متابولیسم می تواند باعث تجزیه یک ترکیب به یک مولکول اساسی شود که بدن سپس از آن استفاده می کند.
محصولات متابولیسم دارو را متابولیت های آن می نامند. این متابولیت ها می توانند خواص بسیار متفاوتی نسبت به داروی اولیه داشته باشند. به عنوان مثال ، اتانول برخی از اثرات خود ، از جمله مقدار زیادی خماری ، را مدیون متابولیسم دو مرحله ای خود است. تجمع استالدئید در کبد – در حالی که اتانول ابتدا به استالدئید و سپس به اسید استیک تبدیل می شود – دلیل اصلی سمیت کبدی اتانول و حالت تهوع و استفراغ ناشی از مصرف زیاد آن است.
متابولیت های تتراهیدروکانابینول به طور قابل توجهی به اثرات مصرف شاهدانه کمک می کنند. به عنوان مثال ، یازده هیدروکسی-THC (11-OH-THC) ، یک متابولیت تتراهیدروکانابینول است که گیرنده کانابینوئید CB1 را در مغز فعال می کند و میزان آن بسیار قوی تر از تتراهیدروکانابینول است. این بدان معنی است که متابولیسم تتراهیدروکانابینول در بدن می تواند آن را قوی تر کند.
آنزیم های سیتوکروم P450 با اکسیداسیون داروها به متابولیسم کمک می کنند ، که به طور کلی به معنای ترکیب یک اتم اکسیژن در ساختار مولکولی دارو است. اکسیداسیون معمولاً یک ترکیب را در آب بیشتر محلول کرده و در نتیجه کلیه ها به راحتی فیلتر می شوند. هر دو مرحله در متابولیسم اتانول ، که در بالا ذکر شد ، و تبدیل THC به 11-OH-THC شامل اکسیداسیون است (اگرچه اتانول به طور خاص توسط سیتوکروم P450 اکسید نمی شود). 
راه های مختلف تجویز کانابینوئید اثرات متفاوتی دارد. استنشاق تتراهیدروکانابینول وارد مویرگها در ریه ها می شود که از طریق شریان های ریوی به گردش عمومی می رود و به سرعت از سد مغز خون عبور می کند. اگر از راه خوراکی بلعیده می شود ، تتراهیدروکانابینول در روده کوچک جذب شده و سپس به کبد منتقل می شود و در آنجا توسط زیر کلاس های سیتوکروم P450 (مخفف CYP) ، به ویژه آنزیم های CYP2C و CYP3A متابولیزه می شود.
این آنزیم های کبدی همچنین CBD را متابولیزه کرده و آن را به 7-OH-CBD و 6-OH-CBD تبدیل می کنند. اما تحقیقات نسبتاً کمی در مورد خصوصیات این متابولیت های CBD انجام شده است.

فعل و انفعالات جدید کانابینوئید-دارویی

متابولیزه کردن CBD

نحوه تعامل CBD با سیتوکروم P450 محوری است. در اصل ، آنها یکدیگر را غیرفعال می کنند. تحقیقات پیش بالینی نشان می دهد که CBD توسط آنزیمهای سیتوکروم P450 متابولیزه می شود در حالی که به عنوان یک “مهار کننده رقابت” از همان آنزیم های کبدی عمل می کند. با اشغال محل فعالیت آنزیمی ، CBD رقبای شیمیایی خود را جابجا می کند و از متابولیسم سایر ترکیبات سیتوکروم P450 جلوگیری می کند.
میزان رفتار کانابیدیول به عنوان یک بازدارنده رقابتی سیتوکروم P450 بستگی به این دارد که CBD قبل و بعد از اکسیداسیون چقدر به سایت فعال آنزیم متابولیک متصل می شود. این بستگی به چگونگی – و مقدار – مصرف CBD ، خصوصیات منحصر به فرد فردی که این دارو را مصرف می کند و همچنین اینکه آیا CBD جدا شده یا داروی کل گیاه استفاده می شود ، می تواند تغییر زیادی کند.
اگر دوز کانابیدیول به اندازه کافی کم باشد ، هیچ تأثیر قابل توجهی بر فعالیت CYP نخواهد داشت ، اما CBD هنوز هم ممکن است اثرات دیگری داشته باشد. هیچ دوز قطع مشخصی وجود ندارد که کمتر از آن CBD با داروهای دیگر تداخل نداشته باشد. گزارشی در سال 2013 در مورد یک آزمایش بالینی با استفاده از GW Pharmaceutical’s Sativex ، یک اسپری زیرزبانی غنی از CBD ، هیچ گونه فعل و انفعالی با آنزیم های CYP نشان نداد که تقریباً 40 میلی گرم CBD استفاده شد. با این حال ، یک آزمایش بالینی بعدی نشان داد که 25 میلی گرم CBD خوراکی به طور قابل توجهی متابولیسم داروی ضد صرع را مسدود می کند.
تغییرات تولید شده CBD در فعالیت سیتوکروم P450 چگونه بر تجزیه متابولیک THC تأثیر می گذارد؟ مطالعات روی حیوانات نشان می دهد که پیش درمانی CBD باعث افزایش سطح مغز THC می شود. دلیل آن این است که CBD ، به عنوان یک بازدارنده رقابتی سیتوکروم P450 ، سرعت تبدیل THC را به متابولیت قوی تر آن ، 11-OH-THC کاهش می دهد. در نتیجه ، THC برای مدت زمان طولانی تری فعال باقی می ماند ، اما اوج اثر گسترده تحت تأثیر کانابیدیول تا حدی کند می شود.
سایر عوامل برجسته در توانایی CBD در کاهش یا خنثی کردن THC بالا است.

گریپ فروت 

لستر بورنهایم ، داروساز تحقیقاتی در دانشگاه کالیفرنیا در سانفرانسیسکو ، از جمله اولین دانشمندانی بود که متابولیسم CBD را مطالعه کرد. در سال 1987 ، به او کمک مالی NIDA برای بررسی اثرات فیتوکانابینوئیدها بر روی آنزیم های سیتوکروم P450 اهدا شد. THC و کانابینول (CBN) نیز فعالیت CYP را مهار می کنند ، اما CBD از بین تمام گیاهان مورد مطالعه کانابینوئیدها ، قوی ترین غیر فعال کننده سیتوکروم P450 است.
“آنزیمی بسیار غیرمعمول است. تقریباً همه آنزیم های دیگر متناسب با یک بستر و انجام یک فرآیند شیمیایی منفرد و در نتیجه تولید یک محصول واحد از مواد برون زا و درون زا طراحی شده اند. ”
در سال 1999 ، بورنهایم در نشست سالانه انجمن بین المللی تحقیقات کانابینوئید (ICRS) سخنرانی کرد و توجه خود را به این احتمال جلب کرد که CBD می تواند در متابولیسم بسیاری از داروها تداخل ایجاد کند. یک سال قبل ، تیمی از دانشمندان کانادایی ترکیبات خاصی را در گریپ فروت شناسایی کردند که مانع از بیان برخی از آنزیم های سیتوکروم P450 می شود – به همین دلیل پزشکان اغلب به بیماران هشدار می دهند که قبل از مصرف داروها ،گریپ فروت نخورند. به نظر می رسد CBD یک مهار کننده قوی تر از آنزیم های سیتوکروم P450 نسبت به ترکیب گریپ فروت Bergapten (قوی ترین از بین چندین ترکیب گریپ فروت است که CYP را مهار می کند) است.
این از نظر عملی برای یک بیمار ماری جوانای پزشکی در یک رژیم درمانی غنی از CBD که مثلاً داروی رقیق کننده خون مانند وارفارین مصرف می کند ، به چه معناست؟ CBD تخریب آنزیمی وارفارین را کاهش می دهد ، در نتیجه مدت زمان اثر و اثر آن را افزایش می دهد. فردی که از یک محصول غنی از CBD استفاده می کند باید توجه زیادی به تغییرات سطح وارفارین خون داشته باشد و دوز مصرفی را طبق دستور پزشک تنظیم کند. 

سرطان و صرع

در درمان سرطان ، دوز دقیق شیمی درمانی بسیار مهم است. پزشکان اغلب تلاش می کنند حداکثر دوز را پیدا کنند که به طور فاجعه سمی نباشد. بسیاری از عوامل شیمی درمانی قبل از غیرفعال یا دفع توسط CYP اکسید می شوند. این بدان معنی است که برای بیمارانی که از CBD استفاده می کنند ، همان دوز شیمی درمانی ممکن است غلظت خون بیشتری ایجاد کند. اگر CBD متابولیسم شیمی درمانی با واسطه سیتوکروم را مهار کند و تنظیمات دوز انجام نشود ، عامل شیمی درمانی می تواند در بدن به سطوح بسیار سمی تجمع یابد.
با این حال ، به طور کلی ، تعداد اندکی از تداخلات منفی کانابینوئید و دارویی در میان بسیاری از بیماران سرطانی که برای مقابله با عوارض جانبی آزار دهنده شیمی درمانی از حشیش استفاده می کنند ، گزارش شده است. این امکان وجود دارد که شاهدانه کامل گیاهی ، با هم افزایی غنی جبران کننده ، تعامل متفاوتی از CBD جدا شده که در اکثر محیط های تحقیقاتی انجام می شود ، داشته باشد. همچنین ، اثرات محافظتی محافظتی کانابینوئیدها ممکن است برخی از سمیت شیمی درمانی را کاهش دهد.
برخی از بیماران صرعی با چگونگی تعامل CBD با داروهای ضد تشنج خود روبرو شده اند. یک مطالعه بالینی کوچک در بیمارستان عمومی ماساچوست در مورد کودکان مبتلا به صرع نشان داد که CBD باعث افزایش سطح پلاسما و افزایش غلظت طولانی مدت خون کلوبازام ، ضدتشنج و نورکلوبازام ، متابولیت فعال این دارو می شود. اکثر این کودکان به دلیل عوارض جانبی نیاز به کاهش دوز کلوبازام داشتند. با توجه به اینکه هم کلوبازام و هم CBD توسط آنزیمهای سیتوکروم P450 متابولیزه می شوند ، تعامل دارو و دارو جای تعجب ندارد. این مطالعه که در ماه مه 2015 منتشر شد ، نتیجه گرفت که “CBD یک درمان ایمن و موثر صرع مقاوم به درمان در بیماران دریافت کننده [کلوبازام] است.” اما این گزارش همچنین بر اهمیت نظارت بر سطح خون برای کلوبازام و نورکلوبازام در بیمارانی که هم از CBD و هم از کلوبازام استفاده می کنند ، تأکید کرد.
دکتر بونی گلدشتاین مواردی را مشاهده کرده است که به نظر می رسد دوزهای کمی از کنسانتره روغن شاهدانه با CBD بالا / THC کم ، باعث تشدید اختلالات تشنج می شود نه اینکه آنها را فرو نشاند. با توجه به خواص ضد صرع مشهور CBD ، چگونه این اتفاق می افتد؟
بررسی 1992 توسط لستر بورنهایم و همکارانش نشان داد که CBD برخی از آنزیمهای سیتوکروم P450 را در دوزهای کمتری از آنچه برای اعمال CBD برای اثر ضد صرع لازم است ، مهار می کند. این بدان معنی است که دوز مشخصی از CBD می تواند فرآیند داروی ضد صرع مصرف شده توسط بیمار را تغییر دهد ، اما این مقدار CBD ممکن است برای تأمین خود تسکین ضد صرع کافی نباشد. توصیه ای که برخی پزشکان در این شرایط ارائه می دهند ممکن است غیرقابل استفاده باشد: دوز CBD را افزایش دهید – شاید حتی کمی THC بیشتری اضافه کنید (یا THCA ، نسخه خام ، گرم نشده و غیر روانگردان THC) – و این ممکن است برای کنترل تشنج موثرتر باشد.

آنزیم های ENIGMATIC

اما چرا جلوگیری از تجزیه داروی ضد صرع اثر آن را کاهش می دهد؟ بسته به داروی مورد نظر ، تعدادی پاسخ احتمالی وجود دارد. جز فعال دارو (ماده شیمیایی که دارای اثر ضد صرع است) ممکن است یک محصول تجزیه کننده داروی واقعی مصرف شده باشد. بنابراین ، با کند کردن متابولیسم داروی اصلی ، CBD آن دارو را کمتر فعال می کند.
توضیحات دیگر قابل تصور است. به عنوان مثال ، اگر فعالیت برخی CYP ها کند شود ، دارو ممکن است توسط یک مسیر متابولیکی دیگر تجزیه شود ، که محصولات آن می تواند در فعالیت دارو تداخل ایجاد کند یا شاید مهار CYP ها روش اصلی تعامل CBD با برخی از داروهای ضد صرع نباشد.
برای پیچیدگی بیشتر مسائل ، ارائه شده توسط دکتر Kazuhito Watanabe در نشست بین المللی انجمن تحقیقات کانابینوئید 2015 در نوا اسکوشیا شواهد اولیه ای مبنی بر اینکه کانابیدیدول ممکن است باعث تقویت فعالیت برخی از آنزیم های سیتوکروم P450 شود را فاش کرد. (القای پروتئین شامل افزایش رونویسی mRNA مربوطه می شود که منجر به سنتز بیشتر پروتئین می شود.) این نشان می دهد که CBD می تواند تجزیه سایر داروها را افزایش یا کاهش دهد. باز هم ، این به دارو مورد نظر و دوزهای مصرفی بستگی دارد.
هر طرح هجوم دارویی ، تغذیه ای یا سبز برای استفاده از پتانسیل درمانی CBD باید با این واقعیت که کانابیدیول می تواند آنزیمهای مختلف سیتوکروم P450 را در کبد غیرفعال و تقویت کند ، در نظر گرفته شود – و این به طور بالقوه می تواند دامنه وسیعی از داروها را تحت تأثیر قرار دهد. تداخلات دارویی به ویژه در هنگام استفاده از داروهای نجات دهنده یا کم مصرف ، داروهایی با پنجره های درمانی باریک یا داروهایی با عوارض جانبی عمده بسیار مهم است. به طور خاص ، کسانی که از دوزهای بالای کنسانتره و جدا شده CBD استفاده می کنند ، هنگام مخلوط کردن داروها باید این نکته را در نظر داشته باشند.