معرفی داروی جدید از جفت انسان برای درمان وزوز گوش

وزوز گوش به عنوان درک آگاه و غیرارادی یک صوت فاقد معنی در سر یا گوش بدون وجود یک منبع صوتی مکانیکی یا خارجی تعریف می شود. نرخ شیوع آن در جهان بین 6/7 % تا 1/20 % تخمین زده شده است. بر اساس آمار رسمی منتشره از سوی وزارت بهداشت آمریکا 30 درصد از جمعیت عمومی این کشور مبتلا به وزوز هستند که 6% از آنها مبتلا به وزوز غیر قابل تحمل و بشدت ناتوان کننده گزارش شده است. در مطالعه ای که در تهران انجام شد، میزان شیوع آن 4 % تا 30 %  تخمین زده شده است. وزوز گوش با افزایش سن از شیوع بالاتری برخوردار می شود. گرچه شیوع وزوز گوش در مطالعات، متفاوت گزارش شده است ولی 20% از بیماران، دارای وزوز ناتوان کننده می باشند. وزوز انواع مختلفی دارد و شدت آن بسیار متنوع است، می تواند آزار اندکی داشته باشد یا تا حدی آزاردهنده باشد که بشدت زندگی روزمره فرد را تحت تاثیر قرار دهد. بلندی درک شده توسط بیمار از وزوز گوش با میزان اضطرابی که برای فرد ایجاد می کند ارتباط مستقیم ندارد. بنابراین، حتی وزوزی با شدت بسیار اندک می تواند علائم ناتوان کننده ای ایجاد کند و با بروز مشکلات تمرکزی زندگی عادی فرد را مختل نماید، کمیت و کیفیت خواب بیمار آسیب دیده و باعث بروز اختلالات شدید اضطرابی، وسواس فکری، افسردگی، انزوای فردی و اجتماعی، بروز حوادث و مشکلات شغلی و در برخی موارد منجر به خودکشی می گردد. وزوز شدید اغلب با علائمی از جمله هایپراکوزیس، شنیدن اصوات بصورت اعوجاج یافته و ترس از صدا (فونوفوبیا) همراه است. با توجه به تنوع علائم بالینی و شکایت های رفتاری در بیماران مبتلا به وزوز گوش ، نمی توان انتظار داشت که یک دلیل منفرد مسئول ایجاد وزوز باشد. به همین دلیل، اقدامات درمانی وزوز گوش برای متخصصین چالش برانگیز است. پیچیدگی وزوز و ناشناخته بودن پاتوفیزیولوژی آن در درگیری بخش های مختلف سیستم عصبی مرکزی اهمیت پژوهش و درمان های بین رشته ای را پررنگ تر می کند. با این حال ، تعداد کمی از متخصصین در زمینه وزوز آموزش لازم دیده اند و از روش های مناسب تشخیصی و درمانی انواع وزوز آگاهی کافی ندارند. 

در واقع وزوز گوش یک علامت شایع و ناراحت کننده می باشد که مکانیسم های آسیب شناختی مختلفی مانند عدم تعادل بین مکانیسم های تحریکی و مهاری عصبی در آن دخالت دارند. تحقیق بر روی ترکیبات پروتئینی موجود در جفت انسان، محققان مرکز تحقیقات گوش، گلو، بینی و سروگردن دانشگاه علوم پرشکی ایران به سرپرستی دکتر محمد فرهادی، رییس مرکز تحقیقات و مجری اصلی طرح و دکتر سعید محمودیان مدیر اجرایی تحقیق در قالب اجرای یک پروژه سینرژی میان چند مرکز تحقیقاتی داخلی و مشارکت کشورهای ایران، آلمان و روسیه را موفق به ارائه درمانی برای وزوز گوش و کنترل و بهبود کم شنوایی های مواج نمود و نتایج این مطالعات در فاز پیش بالینی بر روی حیوانات آزمایشگاهی مبتلا به وزوز گوش نشان داد که این دارو علاوه بر قابل تحمل شدن وزوز گوش در مبتلایان، موجب بهبود آستانه شنوایی می شود. ترکیبات شناخته شده در داروی جدید  NP3، بعنوان یک عامل نوروپروتکتیو جدید عمل کرده و شامل مجموعه ایی از پروتئین های حفاظت کننده عصبی عمل کرده که از پلاسنتا یا جفت انسان جدا می گردد. 

در ابتدا قبل از شروع فاز تجربی، تخلیص و آماده سازی داروی NP3 از جفت انسانی توسط مرکز شتاب دهنده بیوتکنولوژی پزشکی شرکت دارویی پرسیس ژن انجام گردید. فرمولاسیون و مطالعه پایداری محصول دارویی به دو شکل بلند مدت و شتاب داده شده تهیه شد. فرآیند تولید دارو شامل تهیه جفت تازه انسانی، استخراج، کروماتوگرافی تبادل های یونی، فرمولاسیون فیلتراسیون استریل، ذخیره سازی در منهای 20 درجه سانتیگراد انجام شد. تست وسترن بلات و مس اسپکترومتری به منظور اثبات وجود بیان پروتئینی دارو و اجزا آن انجام گردید. پس از نهایی شدن فرم استاندارد دارو، ارزیابی های فاز تجربی حیوانی آن آغاز گردید. مطالعه بر روی موشهای صحرایی نر نژاد ویستار که به وزوز گوش نبتلا شده بودند انجام گردید. کلیه آزمایشات استاندارد تایید ابتلا به وزوز گوش بصورت مشاهده رفتاری، فیزیولوژیک و الکتروفیزیولوژیک برای ارزیابی و تایید وزوز گوش انجام شد. ارزیابی بافت شناسی و وسترن بلات برای ارزیابی پروتئین های مهاری و تحریکی در نواحی تالاموس شنوایی انجام شد. در نهایت، ارزیابی های الکتروفیزیولوژیک شامل پاسخ شنوایی ساقه مغز و همچنین، ثبت تک واحدی عصبی ناحیه تالاموس شنوایی در مورد این حیوانات انجام گردید. در مطالعه پایلوت انسانی جهت بررسی عملکرد داروی NP3 بر آستانه شنوایی و تشخیص درک کلمات در بیماران با کاهش شنوایی پیشرونده، تعداد 10 بیمار، در مجموع 12 گوش، مورد مطالعه قرار گرفتند. میانگین سنی بیماران در زمان تست 11.3±27.2 سال با محدوده 6 الی 39 سال بود. در 5 مورد بیماران درگیری در سمت راست، 3 مورد چپ و دو مورد درگیری دو طرفه وجود داشت. 

نتایج مربوط به فرمولاسیون و پایداری محصول NP3 با 7 نوع بافر نشان داد که شاخص های مورد نظر را تایید کرد. همچنین نتایج مطالعات پایداری برای دو شکل بلند مدت و شتاب داده شده دارو نشان پایداری قابل قبول محصول بعد از 6 ماه می باشد. نتایج تجزیه و تحلیل ترکیبات نشان داد که این دارو مشتمل بر مجموعه ای از هورمون های رشد، سایتوکاین ها، و پروتئین هایی مانند آلفافیتوپروتئین، هیتشاک پروتئین ها و غیره می باشد. نتایج حاصل از تست های رفتاری استاندارد جهت تایید ایجاد مدل حیوانی وزوز گوش نشان داد که تاثیر داروی NP3 در کاهش وزوز گوش موثر بوده است. وجود پروتئین های مهاری و پروتئین های تحریکی توسط فرآیند وسترن بلات در این موش ها ارزیابی شد. نتایج بررسی ها حاکی از کاهش بیان پروتئین مهاری و تحریکی فوق در گوش های مبتلا به وزوز نسبت به گروه کنترل (بدون وزوز) بودند، در حالیکه در گروه درمان شده با داروی NP3 افزایش بارزی در بیان پروتئین های فوق الذکر نسبت به گروه تینیتوس وجود داشت. نتایـج حاصـل از مقایسـة درصـد نورونهـای تیـره در ناحیه تالاموس شنوایی در گروههای کنترل، وزوزگوش و گروه درمان شده با داروی NP3 نشان داد در گروه وزوز گوش میانگین نورونهای تیره به طور معنی داری بیشتر از گروه کنترل بود در حالیکه داروی NP3 به طور معتی داری باعث کاهش نورونهای تیره  نسبت به گروه وزوز گوش شده است. نتایج ارزیابی های الکتروفیزیولوژیک آستانه های ABR در سه گروه کنترل ، وزوز گوش و درمان شده با داروی NP3  نشان داد که داروی  NP3 به طور معنی داری در دو فرکانس 12 و 24 قادر به بهبود سطح آستانه های الکتروفیزیولوژیک شنوایی ساقه مغز در حیوانات گروه وزوز گوش بوده است. نتایج ثبت پاسخ های تک واحدی عصب در ناحیه تالاموس شنوایی مورد ارزیابی قرار گرفتند. بدین ترتیب نتایج اجرای آزمایشات مربوطه نشاندهنده تاثیر داروی NP3 بوده است. 

جمع بندی: نتایج پروژه تحقیقاتی حاضر بر روی مدل حیوانی وزوز گوش مزمن نشان دهنده موثر بودن داروی NP3 بر کاهش بارز پاسخ های رفتاری وزوز گوش و نیز تعدیل سیستم های تحریکی و مهاری در مسیر های شنوایی مرکزی بوده و نتایج نویدبخشی را در درمان وزوز گوش به ارمغان آورده است. همچنین نتایج این مطالعه تایید کننده تاثیر حفاظت کننده عصبی داروی NP3 می باشد. 

در حال حاضر این دارو باید پس از طی کلیه مراحل پیش بالینی خود، وارد مراحل کارآزمایی بالینی زیر نظر مستقیم سازمان غذا و دارو وزارت بهداشت درمان و آموزش پزشکی شود و پس از طی آن و اخذ استانداردها و مجوزهای مربوطه وارد پروسه تولید و عرضه به بیماران عزیز گردد که این مراحل با جدیت در حال پیگیری، پیشرفت و توسعه می باشد.

نویسندگان
– دکتر محمد فرهادی (رییس مرکز تحقیقات گوش و گلو و بینی و سر و گردن دانشگاه علوم پزشکی ایران مجری اصلی طرح)
– دکتر سعید محمودیان (مدیر اجرایی تحقیق)